（本系列均為南方周末、南方人物周刊原創(chuàng)，限時免費閱讀中）
SARS的ADE的實質(zhì)是：當抗體結(jié)合了病毒再進入到巨噬細胞里，使得本來應該起修復作用的免疫修復性巨噬細胞變成了促進炎癥的巨噬細胞，導致炎癥加重，肺損傷也就進一步加劇了
如果就像當年的SARS病人一樣，新冠病人體內(nèi)產(chǎn)生的ADE抗體水平相對比較低，而中和抗體又很強，病人的臨床表現(xiàn)和治療效果就比較好；但如果病人ADE抗體產(chǎn)生得比較多，可能就會有另一個效果，就像在倉鼠身上看到的這種肺部病理損傷。需要用一些比較好的模型來進行研究，得到一些科學數(shù)據(jù)，才能作最后的結(jié)論
（本文首發(fā)于南方人物周刊）
2013年，香港大學李嘉誠醫(yī)學院研究團隊首度發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒引致肺病及擴散至其他器官的原理，并發(fā)現(xiàn)干擾素能抑制病毒在肺部復制，對未來治療帶來重要啟示。圖為研究團隊: （左起）潘烈文博士、陳韻怡博士、陳志偉博士、裴偉士教授及黎國思教授 圖 / 香港大學李嘉誠醫(yī)學院
陳志偉，香港大學微生物學系終身教授、艾滋病研究所所長。1985年起先后在軍事醫(yī)學科學院、中國醫(yī)學科學院和美國洛克菲勒大學艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心從事研究。1996到2002年間，在艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心完成博士后研究，并晉升為助理教授。2007年回國創(chuàng)建香港大學李嘉誠醫(yī)學院艾滋病研究所，擔任首任所長。主要從事艾滋病、SARS的疫苗和藥物研究，最新成果發(fā)表于AIDS、JCI、Nat Mirob、JBC、JV、Mol Thr、Can Res等權(quán)威學術(shù)期刊。
【名詞解釋】
ADE ：Antibody-dependent Enhancement的縮寫，抗體依賴性感染增強作用。
ACE2 ：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。新冠病毒主要通過它表面的刺突蛋白跟人體細胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（稱為受體）結(jié)合，實現(xiàn)感染。
SARS-CoV-2 ：2019年暴發(fā)的、造成新冠肺炎COVID-19疫情的新型冠狀病毒。
Spike：Spike Glycoprotein，刺突糖蛋白，位于新冠病毒外層，像一個個突起的皇冠。
陳志偉從事病毒學和免疫學的研究已經(jīng)35年。他本人是艾滋病疫苗專家，2018年的研究成果“抗艾滋病毒BiIA-SG雙特異中和抗體”引起業(yè)內(nèi)矚目。他也關(guān)注新發(fā)傳染病如SARS、MERS。此番新冠疫情已成全球性災難，他的團隊立刻投入了新冠疫苗的研發(fā)。
據(jù)新華社報道，截至4月8日，全球共三款新冠病毒疫苗進入臨床試驗；截至3月26日，全球另有至少52款候選新冠疫苗正處于臨床前研究。陳志偉將這些候選疫苗概括為兩大類——
第一類是此前沒有同類疫苗獲得過藥監(jiān)部門批準的新型疫苗，主要指核酸疫苗，分為RNA（核糖核酸）疫苗和DNA（脫氧核糖核酸）疫苗，這類疫苗是將編碼新冠抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導入人體細胞內(nèi), 誘導免疫反應。
第二類是此前已經(jīng)得到廣泛應用的傳統(tǒng)類型疫苗，包括滅活病毒疫苗、基因工程亞單位疫苗、重組病毒載體疫苗等，多數(shù)在研新冠病毒疫苗都屬于此類。
中國目前采用5條技術(shù)路線，基本覆蓋了全球在研新冠病毒疫苗的主要類型：滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗。從新冠病毒發(fā)現(xiàn)的那一刻起，香港大學國家新發(fā)傳染病重點實驗室就成立了疫苗研發(fā)團隊，并于3月18日獲得國際組織流行病預防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）基金的支持，這是中國第一支加盟CEPI 的科研團隊。陳志偉說：“這是我們新冠疫苗研發(fā)團隊的一個里程標。”
新冠疫苗研發(fā)中潛在的重大障礙ADE（抗體依賴性感染增強作用，即特異性抗體對病毒感染有促進作用）效應已浮出水面，而陳志偉是發(fā)現(xiàn)SARS疫苗ADE效應的主要科學家之一。在《南方人物周刊》的連線采訪中，陳志偉講解了ADE的機制以及ADE與疫苗的關(guān)系。
新冠病毒 圖 / VCG
人物周刊：你最早發(fā)現(xiàn)SARS的ADE效應是怎樣一個過程？
陳志偉：2003年我們在研究SARS致死病人時，就有一個奇怪的發(fā)現(xiàn)。當時我還在美國，與香港大學合作。港大提供了6個人的血樣，其中3個人死于SARS，另外3個人是感染SARS后康復的。當時，從這些病人一開始進到醫(yī)院，港大就連續(xù)（差不多每隔兩三天）取一次全血。根據(jù)這些血樣，我們就有機會評估病人體內(nèi)的抗體反應到底產(chǎn)生了什么樣的變化。我們發(fā)現(xiàn)，死亡的這3例，體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體的速度非?？欤话泱w內(nèi)正?？贵w達到峰值都需要14天，但這三個人都是10天就達峰值，而且產(chǎn)生抗體的水平也挺高。緊接下來，就發(fā)生了非常奇怪的現(xiàn)象：在他們病情進一步惡化時，也就是去世之前，他們體內(nèi)的抗體水平又突然全跌下來了，這說明他們的免疫系統(tǒng)肯定是出了問題，因為生產(chǎn)抗體的能力明顯下降了。所以當時從免疫病理學來看，我們就有一個懷疑：人過急的免疫反應與SARS的病情發(fā)展，尤其與病程轉(zhuǎn)化得比較快并導致死亡，可能是有一些關(guān)系的。
香港大學李嘉誠醫(yī)學院研究指出，新型冠狀病毒能感染肺部負責氧氣交換的細胞，并能由肺部擴散至其他器官，其復制速度比SARS還快 圖 / 香港大學李嘉誠醫(yī)學院
人物周刊：就像我們在這次新冠疫情中看到的一些情況——有些年輕人是自己走進急診室的，但12-24小時內(nèi)，病情就急劇惡化。（4月1日央視《新聞1+1》，主持人白巖松連線紐約美國長島北岸醫(yī)院ICU主任周秋萍，周提到這種情況）
陳志偉：SARS時就有類似的情況。因為2003年時我們病例數(shù)比較少，只是三對三，數(shù)據(jù)量還不足以說服很多同行，大家還不太相信。在2005年，我們做出第一株SARS疫苗（注：由中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所和艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心合作，2006年1月26 日申請專利），用修飾后減毒的痘病毒載體來表達完整的SARS病毒的刺突蛋白，結(jié)合中國醫(yī)學科學院的攻毒模型，在恒河猴身上做免疫保護性實驗。分了兩組，一組打疫苗，另一組打載體對照，然后用活的SARS病毒感染。我們發(fā)現(xiàn)，在打疫苗的一組，猴子血液里、鼻腔里或者其他部位的病毒，明顯要比對照組少很多，這說明疫苗的確誘導了很高的中和抗體，能控制病毒，它是起作用的。
但是肺病理分析后，我們很吃驚地發(fā)現(xiàn)，那些打了疫苗的猴子的肺部，病理變化還是蠻嚴重的；與之相反，沒打疫苗的那一組，肺部病理損傷還沒有那么嚴重。這到底發(fā)生了什么事情？我們也不是很理解。當時，因為SARS已經(jīng)過去了，沒有研究基金繼續(xù)支持我們研發(fā)疫苗。但我們還是把那組打了疫苗的猴子體內(nèi)的抗體（IgG，通常說的免疫球蛋白）純化出來，想看看到底是不是抗體介導了肺部的損傷。我們做了高低兩個濃度的抗體被動免疫實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管高濃度還是低濃度，預先打了這些抗體的猴子的肺部損傷，都要比沒有打過抗體的更嚴重。所以抗體實驗的結(jié)果，跟我們在疫苗實驗中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是一樣的。
陳志偉團隊2019年論文中動物實驗結(jié)果
人物周刊：2019年，你和另幾位專家在生物醫(yī)學雜志JCI Insight上合作發(fā)表的那篇文章里，總結(jié)了這兩次實驗，提到了某一類巨噬細胞的反應在這個過程中起到了關(guān)鍵作用，而且它導致的病理變化（彌漫性肺泡損傷，Diffuse Alveolar Damage，DAD)，還有臨床表現(xiàn)（急性呼吸衰竭等），跟這次新冠都很像。
陳志偉：2019年發(fā)表的這篇文章，主要研究在SARS急性感染過程中到底發(fā)生了什么事，也是意料之外的一個發(fā)現(xiàn)。注射抗體通常叫被動免疫，我們想通過這種手段看看對預防感染有沒有好處，那么結(jié)果跟之前給猴子打疫苗是很相像的――對抑制病毒有效，但會引起嚴重的肺損傷。通過被動免疫實驗，我們就進一步知道了，嚴重的肺損傷并不是由于用痘病毒作載體產(chǎn)生了什么效應，而的確是抗體在起作用。也就是說，疫苗誘導的抗體反應可能會加重急性肺病理損傷。接下來，我們還研究了抗體到底是如何起壞作用的。
陳志偉團隊2019年論文。詳解SARS ADE機制
過去大家認為，一些免疫細胞，特別是單核巨噬細胞，它沒有ACE2受體或者是很低的ACE2表達，那么SARS病毒是不會有效感染它們的。但是科學家們研究發(fā)現(xiàn)，單核巨噬細胞表面有抗體的受體FcR，那么當病毒和抗體結(jié)合后，會通過抗體結(jié)合FcR，從而讓病毒能夠侵染這些單核巨噬細胞。
這個模型不是我們的發(fā)現(xiàn)。當時港大其他的團隊、國際上也有幾個團隊，包括研究登革熱ADE的團隊都認為是這個機制。當時有報道說，SARS病毒感染B細胞就是這個機制。因為我們已經(jīng)在猴子實驗中發(fā)現(xiàn)，純化的抗體有很嚴重的介導肺病理損傷的現(xiàn)象，就把其中一個團隊的B細胞要來了做驗證。但是呢，并沒有發(fā)現(xiàn)我們的抗體促進了B細胞的感染。這表明，他們在體外做的結(jié)果，跟我們在猴子體內(nèi)做的結(jié)果還是不一樣的。
然后我們又進一步研究，是不是抗體結(jié)合病毒后介導了巨噬細胞的功能改變。在2019年發(fā)的這篇文章里，就進行了比較詳細的描述。我們發(fā)現(xiàn)了什么呢？在完整的刺突蛋白Spike誘導的抗體里面，有一些抗體在SARS病毒感染的過程中，可以使巨噬細胞的功能發(fā)生改變。我們知道，在組織損傷，尤其是在肺組織損傷時，有兩類功能性的巨噬細胞，一類促進早期炎癥，它們釋放大量的細胞因子，原本目的是為了殺死病毒，阻止病毒感染健康細胞。但是當這些細胞因子分泌釋放太過強烈的時候，就導致了肺部的病理損傷，這個現(xiàn)象就叫細胞因子風暴（Cytokine Storm）。
巨噬細胞還有第二類，功能是清除體內(nèi)死細胞。被病毒感染的很多細胞死后，就需要巨噬細胞來把這些死細胞全部吃掉，清理掉。這一類細胞要有一定的免疫抑制功能，就是不要產(chǎn)生那么強烈的免疫應答，我們叫作免疫修復性巨噬細胞，它們在修復肺病理損傷的過程中是非常重要的。
新冠病毒Spike 是漂亮的三聚體結(jié)構(gòu)
人物周刊：所以，這才是ADE效應背后的機制，而不是坊間流傳的從ADE出發(fā)，對二次感染或同時感染兩種新冠病毒的誤解――“體內(nèi)產(chǎn)生過抗體，遇到發(fā)生變異的同源病毒時，免疫系統(tǒng)派出了之前的抗體，但是由于病毒變異了，所以抗體失敗，而且后果比沒有抗體的人嚴重得多?！?/p>
陳志偉：就目前我們所認知的，Sars-CoV-2（新冠病毒）的變異的速度可能不如HIV（艾滋病毒）那么快。SARS 的ADE的實質(zhì)是：當抗體結(jié)合了病毒再進入到巨噬細胞里，使得本來應該起修復作用的免疫修復性巨噬細胞變成了促進炎癥的巨噬細胞，導致炎癥加重，肺損傷也就進一步加劇了。在這個過程中，我們發(fā)現(xiàn)的確是疫苗誘導的抗體介導了肺部的病理損傷，所以我們發(fā)現(xiàn)的ADE的功能機制和登革熱ADE還不完全一樣。我們現(xiàn)在認為，ADE的機制在體外和體內(nèi)，實際上是兩個故事。
陳志偉團隊2019年論文中SARS患者結(jié)果
人物周刊：這兩天我們看到英國首相鮑里斯·約翰遜進了ICU，唐寧街消息說，他入院前意識清晰但呼吸困難。4月8日又有好消息傳來，他到目前為止還沒上呼吸機……這些表象背后，是不是也是一幅ADE效應的圖像？
陳志偉：新冠病毒跟SARS病毒都是用同一個受體ACE2來侵染細胞，所以整個感染過程有一些相似的地方。我們也研究了一下，雖然這兩種冠狀病毒結(jié)合細胞蛋白時，受體結(jié)合區(qū)域的序列不太一樣，其他部分的同源性還是比較高的?，F(xiàn)在我們有一個問題沒搞清楚，就是說在新冠病人體內(nèi)，產(chǎn)生中和抗體的同時，是不是也產(chǎn)生了ADE抗體？它在什么時間產(chǎn)生？產(chǎn)生的速度和頻率是什么？都不太清楚。但是有一點，臨床觀察還是有相似的發(fā)現(xiàn)：一些感染者，抗體產(chǎn)生得非常快的一部分患者，臨床表現(xiàn)也是比較嚴重的。前幾天我們就在港大討論，大家也正在研究，這部分重癥病人是不是跟我們正在研究的ADE抗體有關(guān)？
你剛才也提到了英國首相，媒體報道的，醫(yī)生經(jīng)常說的，有些病人進來時看著很輕，過了一些天突然就變得非常嚴重。我們懷疑病癥加重是否與產(chǎn)生了ADE抗體有關(guān)。當然這只是基于臨床現(xiàn)象的研究假說，目前還沒有結(jié)論。
但是在這里，有一個實驗結(jié)果我可以明確地跟你說，就是最近我們港大團隊的新冠動物模型實驗。大家都很關(guān)注的一種治療策略，就是把康復病人的血清注射到重癥感染者體內(nèi)，期待其中的抗體能控制病毒。動物模型設計的方法是：先讓金黃倉鼠感染這一次的新冠病毒，等這些倉鼠康復后，把它們含有中和抗體的血清取出來，打到健康倉鼠身上，然后進行Sars-CoV-2攻毒，看看有沒有預防效果。這個實驗實際上與我們2019年發(fā)表文章的被動免疫設計一樣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，打了康復血清以后，倉鼠體內(nèi)的病毒量是明顯下降了，說明中和抗體是起作用的，但是，當對倉鼠的肺做病理檢查的時候，肺部損傷并沒有減弱――這可是真正的新冠病毒在倉鼠身上的結(jié)果。
這個結(jié)果說明，新冠病毒在感染倉鼠的過程中，可能有潛在的導致肺損傷的ADE抗體存在。所以下一步，我們就想把康復病人的血清拿來，用同樣的方法來評估，是不是嚴重的病人，或一部分嚴重病人，他們的急性肺部損傷跟ADE抗體起作用有關(guān)。因為倉鼠產(chǎn)生的畢竟是倉鼠的抗體，人的抗體跟它又不一樣。現(xiàn)在大家有爭議，因為已經(jīng)有報道說，用康復血清治療重癥病人取得了較好的效果。這是好消息，但其中還有一個非常重要的科學問題，就是說在自然感染新冠病毒的時候，是不是每個人都會產(chǎn)生這種ADE抗體？這是我們還不知道的。
如果就像當年的SARS病人一樣，新冠病人體內(nèi)產(chǎn)生的ADE抗體水平相對比較低，而中和抗體又很強，病人的臨床表現(xiàn)和治療效果就比較好；但如果病人ADE抗體產(chǎn)生得比較多，可能就會有另一個效果，就像在倉鼠身上看到的這種肺部病理損傷。說來說去，都需要用一些比較好的模型來進行研究，得到一些科學數(shù)據(jù)，才能作最后的結(jié)論。
新冠病毒（黃色）與死亡的細胞 圖 / NIAID-RML
人物周刊：如果證實了ADE抗體是會普遍產(chǎn)生的，那么接下來的疫苗策略要往哪個方向調(diào)整？已經(jīng)看到報告說，敲除某種因子（如IFN-I）可以有效改善SARS-CoV感染小鼠的發(fā)病率和死亡率。
陳志偉：疫苗策略要避免誘導ADE抗體，比如疫苗設計不用完整的刺突蛋白Spike。
訂閱南方周末會員，支持原創(chuàng)優(yōu)質(zhì)內(nèi)容。成為南周會員，尊享七大權(quán)益，在一起，讀懂中國。
南方人物周刊記者李宗陶
