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文丨動脈網(wǎng)
2020年6月6日，南京傳奇生物登陸美國納斯達克資本市場，上市首日股價上漲60.8%，總市值飆升至近48億美元。招股說明書顯示，傳奇生物正在全力推動商業(yè)化進展較快的CAR-T藥物LCAR-B38M / JNJ-4528的全球臨床試驗，并計劃于2020年下半年向FDA提交JNJ-4528適用于多發(fā)性骨髓瘤的治療生物制品許可申請。
6月9日晚間，藥明巨諾宣布已完成總額為1億美元的B輪融資，CPE、未來資產(chǎn)、華潤正大生命科學基金、元禾控股入局，原有投資方紛紛繼續(xù)加持。藥明巨諾表示，本輪融資所募集資金會用于持續(xù)推動領先產(chǎn)品JWCAR029 (靶向CD-19 CART產(chǎn)品)的臨床研究、進一步擴充研發(fā)管線和商業(yè)化準備以支持新產(chǎn)品上市。
傳奇生物、藥明巨諾接連在資本市場再下一城，加之今年以來多個免疫細胞治療藥物陸續(xù)獲批開展臨床試驗，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在一波三折的免疫細胞治療藥物商業(yè)化嘗試中斬獲成功，似乎已經(jīng)近在咫尺。
免疫細胞又稱白細胞，包括淋巴細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞外、K淋巴細胞、NK淋巴細胞等四類）和各種吞噬細胞。其中，淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的基本成分，在體內(nèi)分布廣泛，受抗原刺激而活化，通過分裂增殖發(fā)生特異性免疫應答。免疫細胞治療，是指通過體外培養(yǎng)、增殖、激活，回輸體內(nèi)即可誘導自體抗異物免疫應答，從而源源不斷產(chǎn)生抗異物的物質(zhì)。早期研究表明，有殺傷腫瘤細胞作用的T細胞經(jīng)激活后在體內(nèi)大多數(shù)變?yōu)橛洃浖毎麅Υ嬖诹馨徒M織內(nèi)，可以為徹底清除腫瘤細胞和防治轉(zhuǎn)移復發(fā)提供長期保護。
激活人體免疫系統(tǒng)來對抗惡性腫瘤的嘗試，人類已經(jīng)進行近半個世紀。據(jù)復星凱特總裁王立群博士所著《CAR-T和免疫細胞腫瘤治療》介紹，到20世紀80年代，科學界開始努力尋找特異性更強的腫瘤過繼性細胞治療方法，開啟了眼下這一輪的免疫細胞治療研究熱潮。
通過對T細胞功能的研究，科學家們發(fā)現(xiàn)，T細胞需要同時識別目標細胞表面上兩個關鍵的分子作用路徑（即T細胞表面受體與結(jié)合腫瘤細胞表面抗原結(jié)合，及T細胞表面共刺激因子受體與腫瘤細胞共刺激性配體結(jié)合）才能發(fā)揮殺傷作用，由此奠定現(xiàn)代免疫細胞治療藥物開發(fā)的理論基礎。
監(jiān)管規(guī)則引爆免疫細胞治療藥物開發(fā)，商業(yè)化仍處于早期在我國，各類機構(gòu)從事細胞治療的歷史并不短。截至2020年5月末，中國臨床試驗注冊中心、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共錄入295項免疫細胞治療臨床試驗，其中，有27個項目屬于經(jīng)國家藥品審評中心許可或者默許開展的藥物臨床試驗。
2018年以前，公開的免疫細胞治療試驗大多為只需要經(jīng)過醫(yī)療機構(gòu)倫理審核的研究者發(fā)起的探索性臨床研究。這些研究對注冊臨床試驗具有指導意義，并且代價更低，但受制于合規(guī)性的考量，以新藥注冊申報為目的的免疫細胞治療藥物臨床試驗真正爆發(fā)是在現(xiàn)行監(jiān)管規(guī)則明確之后。
截至2020年5月末，國內(nèi)獲批進入臨床試驗的免疫細胞治療藥物項目 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）
2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《細胞治療用產(chǎn)品的研究與評價技術(shù)指導原則》（以下簡稱《指導原則》）明確要求，當細胞治療產(chǎn)品進入臨床試驗階段時，應遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的要求開展臨床試驗。也就是說，申請人應按照相關要求提交新藥首次臨床試驗申請和申報資料，如此一來，國內(nèi)的細胞治療藥物注冊申報監(jiān)管開始與國際接軌。此后，免疫細胞治療藥物IND申報出現(xiàn)井噴。
一般而言，臨床試驗的研究內(nèi)容原則上應包括臨床安全性評價、藥代動力學研究、藥效學研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗等。由于細胞治療產(chǎn)品具有非常特殊的生物學特性，在臨床試驗研究中，往往需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略，包括通過特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來進行給藥，這無疑給制定統(tǒng)一的免疫細胞治療藥物臨床試驗標準增加了難度。
不過，動脈網(wǎng)從國內(nèi)最大的臨床CRO服務機構(gòu)泰格醫(yī)藥了解到，目前國內(nèi)需求臨床CRO服務的臨床試驗項目較少，前者通常被用來滿足面臨相對緊急的臨床試驗需求，包括受試者招募在內(nèi)。隨著細胞治療商業(yè)化的持續(xù)升溫，臨床CRO、CDMO等新藥研發(fā)的第三方服務機構(gòu)紛紛開始布局這一領域的服務
CD19靶點最熱，國內(nèi)研發(fā)企業(yè)以工藝換成本通過對截至2020年5月31日的共計27項獲批進入新藥臨床試驗的免疫細胞治療項目進行分析，我們發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前CD19仍然是最熱門的免疫細胞治療藥物靶點。支撐這一現(xiàn)象的是底層的技術(shù)邏輯，即B系急性淋巴細胞白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤是由B細胞惡性增殖造成的，表面都帶有B細胞的特異性蛋白CD19，后者不在其他任何非B系的細胞中表達，這使得CD19成為了比較理想的驗證靶點。
國內(nèi)獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的靶點和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）
不管在探索性臨床研究階段還是在商業(yè)化開發(fā)中，以CD19的CAR-T技術(shù)都展現(xiàn)出了廣泛應用于臨床惡性腫瘤治療的極大潛能。
2014年，Kite公司從美國國立癌癥研究中心KTE-C19技術(shù)，著手開展代號為Zuma-1的CAR-T藥物臨床試驗，適應癥為對復發(fā)/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。當II期臨床試驗入組接受治療的101位受試者中，有82%的患者獲得客觀緩解，其中52%的患者獲得了完全緩解。相比傳統(tǒng)療法下該種疾病7%的完全緩解率，和6.3個月的中位生存期，CAR-T技術(shù)的臨床價值不言而喻。
次年，跨國藥企諾華(Novartis)公司啟動代號為CTL-019的CAR-T細胞治療藥物注冊臨床試驗，同樣靶向靶向CD19，適應癥為復發(fā)或難治性兒童急性淋巴細胞白血病，共入組63位患者。在諾華公司向FDA遞交的臨床試驗結(jié)果中，有52位患者獲得緩解，其中40位患者達到了完全緩解。
2017年8月，諾華公司旗下商品名為Kymriah的CTL019獲批上市，成為全球首款CAR-T治療藥物。同年10月，Kite公司旗下商品名為Yescarta的KTE-C19拿下FDA的第二張免疫細胞治療藥物批件，首期適應癥為復發(fā)/難治性的彌漫性大B淋巴瘤。動脈網(wǎng)從業(yè)內(nèi)人士處了解到，獲批的免疫細胞治療藥物正在嘗試向更早期治療拓展。例如，諾華在美國開展的Kymriah用于腫瘤二線治療研究取得了良好的臨床數(shù)據(jù)。
在國內(nèi)，有12家企業(yè)獲批開展共計13項以CD19為靶點的免疫細胞治療藥物臨床試驗，申報的適應癥包括B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞白血病和肝細胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞白血病的臨床試驗競爭最為激烈。就公布的臨床試驗階段而言，明聚生物的開發(fā)進展在非霍奇金淋巴瘤領域靠前。
國內(nèi)獲批CD-19靶點臨床試驗的適應癥和試驗階段 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）
明聚生物是藥明康德集團和美國巨諾公司合資公司藥明巨諾的關聯(lián)公司，其用于申報治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法產(chǎn)品即本文開頭提及的JWCAR029。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心旗下藥物臨床試驗登記與信息公布平臺數(shù)據(jù)顯示，JWCAR029申報了三項國內(nèi)藥物臨床試驗，分別為治療原發(fā)耐藥彌漫B細胞淋巴瘤、治療復發(fā)難治性B細胞費霍奇金淋巴瘤的I/II期開放研究和I期研究。
根據(jù)公開信息，JWCAR029藥明巨諾基于美國Juno公司的JCAR017自主開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，并非完全自主研發(fā)。2017年12月，明聚生物向國家藥監(jiān)局遞交JWCAR029 IND申請，2018年1月獲得受理。不過，動脈網(wǎng)在截止2020年5月最新的公開信息中，沒有查詢到明聚生物入組首位患者的信息。
由此可見，國內(nèi)以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品還未正式上市即打成一片紅海。CAR-T產(chǎn)品采用了最前沿的創(chuàng)新技術(shù)，即便通過引進專利實現(xiàn)跨越性增長，企業(yè)將無法按圖索驥的在研產(chǎn)品推進到臨床試驗階段，投入了大量成本，已經(jīng)很難掉頭。動脈網(wǎng)分析認為，2015年-2020年這一時期，國內(nèi)免疫細胞藥物行業(yè)具有弱自主創(chuàng)新的特點，主要是由于系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)基礎還未形成，行業(yè)監(jiān)管也剛剛起步，源頭創(chuàng)新風險極大，令布局這一領域的企業(yè)卻步。業(yè)內(nèi)人士告訴動脈網(wǎng)，隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)持續(xù)完善和優(yōu)化，我們可以期待，未來十年，國內(nèi)會有更多的自主創(chuàng)新出現(xiàn)。
現(xiàn)階段，也有一些企業(yè)多元化創(chuàng)新爭取突圍。例如，4月末剛剛拿到兩項CAR-T臨床試驗批件的藝妙神州，自主研發(fā)了慢病毒載體懸浮生產(chǎn)體系和一站式CAR-T藥物生產(chǎn)制備能力，能夠在可控成本下開發(fā)盡可能多的CAR-T藥物。
另一家位于上海張江的企業(yè)華道生物同樣將突圍的重心放在商業(yè)化生產(chǎn)工藝上，自主開發(fā)CAR-T細胞制備耗材和活細胞增殖培養(yǎng)儀器，從源頭上控制這項昂貴療法的成本。華道生物創(chuàng)始人余學軍在接受動脈網(wǎng)采訪時曾表示，相比純粹技術(shù)創(chuàng)新，生產(chǎn)工藝優(yōu)化可以幫助CAR-T企業(yè)快速構(gòu)建現(xiàn)階段的競爭壁壘，“華道生物將致力于作為化療替代方案的CAR-T療法?！?/p>
BCMA靶點熱度驟漲，第二大適應癥競爭日趨激烈藥物臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)，多發(fā)性骨髓瘤及其對應的BCMA靶點是CAR-T開發(fā)的另一個熱點。傳奇生物、恒潤達生、普瑞金、科濟制藥、馴鹿醫(yī)療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經(jīng)將藥物臨床試驗推進至II期，是為國內(nèi)同類中進展最快。
國內(nèi)獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的適應癥和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）
BCMA是一種僅表達于多發(fā)性骨髓瘤細胞，但不會在漿細胞和成熟B細胞表達或者低表達的特異性蛋白。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。在2020年5月發(fā)布的《中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2020年修訂）》中，CAR-T療法首次被列入難治復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。
2018年發(fā)布的國際骨髓瘤基金統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有75萬名多發(fā)性骨髓瘤患者。在我國，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率已超過急性白血病，約為十萬分之一。對比不同適應癥的CAR-T療法臨床試驗中關于樣本大小的設計后可以發(fā)現(xiàn)，靶向BCMA治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T藥物臨床試驗需要入組患者數(shù)量普遍大于其他靶點和適應癥的臨床試驗，這對原本就很難找到合適受試者的臨床試驗主辦方并不是好消息。
實際上，BCMA賽道下的幾家CAR-T開發(fā)企業(yè)，無論技術(shù)原理還是創(chuàng)新能力都比較比較接近。激烈競爭下，這些尚未實現(xiàn)盈利企業(yè)的融資能力差異在很大程度上將決定首個進入市場的商業(yè)化產(chǎn)品花落誰家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競爭者造成了不小的壓力。
據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫記載，恒潤達生自成立以來進行了3次外部融資，累計募資超過2億人民幣，投資機構(gòu)包括深創(chuàng)投、前海資本等；普瑞金曾于2017年公開過1次融資，從國家中小企業(yè)發(fā)展基金募集數(shù)千萬人民幣；馴鹿醫(yī)療則在今年3月公布了來自高瓴創(chuàng)投的6000萬美元工資。
免疫細胞治療的想象空間不止CAR-T2020年1月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液”臨床試驗申請獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗默示許可，成為了國內(nèi)首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優(yōu)于CAR-T的更加前沿的免疫細胞治療技術(shù)，腫瘤新生抗原近年來風頭正勁，一波又一波國內(nèi)技術(shù)團隊投身相關的探索性臨床研究，產(chǎn)出一系列喜人的臨床數(shù)據(jù)在全球腫瘤學會上展示，也贏得了早期投資機構(gòu)的關注。
此番華大吉諾因拿到國內(nèi)首個IND批件，無疑是腫瘤新生抗原藥物開發(fā)關鍵的階段性勝利。更令業(yè)界振奮的是，國家藥品審評中心批準華大吉諾因開展藥物臨床試驗的適應癥為新生抗原陽性的晚期實體瘤。也即是說，這是一個泛瘤種的藥物臨床試驗。腫瘤新生抗原技術(shù)與CAR-T療法需要將靶點與適應癥對應不同，可以靈活地根據(jù)患者的具體情況，個性化地預測和定制新生抗原。跳出適應癥的限制，華大吉諾因或?qū)⒏菀渍心际茉囌撸_到臨床終點的概率也大大提高。
國內(nèi)獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的技術(shù)和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）
在腫瘤新生抗原技術(shù)巨大的光環(huán)之下，RAK細胞和TCR-T技術(shù)略顯暗淡，國內(nèi)卻早有在研產(chǎn)品跑進臨床試驗階段。據(jù)公示的試驗信息記載，RAK細胞臨床試驗由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和寶日醫(yī)生物聯(lián)合申辦，在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院開展I期臨床試驗，適應癥為腎癌，于2017年9月入組第一位患者?！澳称髽I(yè)信息查詢平臺”顯示，寶日醫(yī)生物是日本TaKaRa BIO的全資子公司，后者收購了美國BD的克隆技術(shù)部門。
唯一獲得IND批件的TCR-T技術(shù)項目，是香雪精準申辦的TAEST16001注射液臨床試驗，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺等多重因素下，許多中醫(yī)藥或者仿制藥見長的國內(nèi)藥企開始布局創(chuàng)新藥，香雪制藥也在這股趨勢下加入了免疫細胞治療藥物的研發(fā)。
為了這項臨床試驗，香雪制藥用了8年時間。2012年，香雪制藥內(nèi)部成立生命科學研究中心，并與中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯(lián)合實驗室，孵化出香雪精準，5年斥資1.8億元資金用于TCR-T項目的推進。不過，由于并不具備相關的技術(shù)基礎，香雪制藥在設立香雪精準子公司的同時，也開放了大量環(huán)節(jié)的外部合作。例如，聯(lián)合賽萊拉、金域檢驗、達安基因發(fā)起廣州市生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，選定金斯瑞將作為細胞治療產(chǎn)品載體服務供應商，提供質(zhì)粒與病毒的工藝開發(fā)、GMP質(zhì)粒病毒臨床樣本生產(chǎn)等。
在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術(shù)打開了免疫細胞治療的想象空間，但無論腫瘤新生抗原，還是RAK細胞或者TCR-T技術(shù)，到最終成藥進入商業(yè)化的臨床用藥市場，都道阻且長。
小結(jié)通過全文分析，我們或許可以發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)免疫細胞治療藥物臨床試驗中存在一些值得關注的趨勢：
1、盡管探索性臨床研究數(shù)量出現(xiàn)井噴，免疫細胞治療臨床試驗扎堆和模仿現(xiàn)象比較嚴重，自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護缺失可能造成負面影響；
2、適應癥和疾病靶點相對集中，細分賽道中競爭壓力較大；
3、研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)量龐大，但進入藥物臨床試驗者甚少；
4、更多企業(yè)嘗試從優(yōu)化生產(chǎn)工藝、重要設備與耗材國產(chǎn)化的角度建立競爭優(yōu)勢；
5、CAR-T技術(shù)之外，更為創(chuàng)新技術(shù)陸續(xù)落地臨床，為國內(nèi)免疫細胞治療市場注入活力。
