新京報(bào)訊（記者 張璐）RhD陰性血素有“熊貓血”之稱，中國漢族僅有千分之三的人群屬于這類血型。因此，“熊貓血”在臨床上長期存在血源短缺、血型難匹配的情況。
近期，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本副教授聯(lián)合化學(xué)系唐?？到淌谘芯繄F(tuán)隊(duì)，通過給紅細(xì)胞表面“穿外套”，遮蔽抗原D，將供應(yīng)充足的RhD陽性紅細(xì)胞轉(zhuǎn)換為RhD陰性紅細(xì)胞，制造出“通用熊貓血”，有望實(shí)現(xiàn)無需RhD血型匹配即可應(yīng)急輸血，避免發(fā)生排異反應(yīng)。
研究論文于北京時(shí)間3月21日發(fā)表在Science Advances雜志。
罕見的RhD陰性血
紅細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，血型就是根據(jù)紅細(xì)胞表面的抗原來分類的。
目前人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30多種血型系統(tǒng)（39個(gè)血型系統(tǒng)，共330個(gè)抗原），公眾最為熟悉的是ABO血型系統(tǒng)——紅細(xì)胞表面含有抗原A被稱為A型血，含有抗原B被稱為B型血，沒有抗原A也沒有抗原B就是O型血，有抗原A也有抗原B則為AB型血。
Rh血型系統(tǒng)在臨床上的重要性僅次于ABO系統(tǒng)。因此血型在報(bào)告單上除了會(huì)顯示A型、B型、O型或者AB型，同時(shí)也會(huì)顯示RhD陰性或者陽性。
此次成果研究成員之一、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院輸血科的醫(yī)師廖昭平介紹，Rh血型系統(tǒng)包括55個(gè)抗原，最重要的是抗原D。大多數(shù)人的紅細(xì)胞上都存在抗原D，為RhD陽性血；紅細(xì)胞缺乏抗原D就是RhD陰性血，即“熊貓血”。
“熊貓血”有多罕見？廖昭平稱，在中國，新疆維吾爾族人是RhD陰性血型的概率在5%左右，蒙古族人接近1%，而漢族人所占的比例極少，僅占0.3%，屬稀有血型。
如果同時(shí)考慮ABO和Rh血型系統(tǒng)，在中國，RhD陰性A型、B型、O型、AB型的比例是3：3：3：1。漢族人群中，AB型RhD陰性血的人尤為稀少，大概不到0.03%。
臨床進(jìn)行輸血時(shí)，需要考慮抗原抗體的反應(yīng)，所以同型輸血尤為重要。
就ABO血型系統(tǒng)來說，A型血的紅細(xì)胞表面含有抗原A，所以正常機(jī)體不會(huì)產(chǎn)生抗A抗體，但體內(nèi)會(huì)存在抗B抗體，所以不能輸B型血，否則抗B抗體將和B型紅細(xì)胞上面的抗原B產(chǎn)生免疫反應(yīng)，會(huì)造成溶血反應(yīng)。
與此同理，RhD陰性受血者也不宜輸入RhD陽性血。“如果是產(chǎn)婦大出血這種突發(fā)情況下，不能馬上拿到‘熊貓血’，可以應(yīng)急輸入陽性血，在挽救生命的前提下再考慮RhD血型不相同所產(chǎn)生的副作用?！绷握哑浇忉屨f，臨床上，RhD陰性受血者第一次接受RhD陽性血時(shí)是安全的，但經(jīng)過免疫刺激和反應(yīng)，機(jī)體可能產(chǎn)生抗D抗體，在第二次接受RhD陽性血輸注時(shí)就會(huì)發(fā)生溶血反應(yīng)，造成嚴(yán)重的輸血不良反應(yīng)。
“通用熊貓血”的人工制備過程示意圖。受訪者供圖
給紅細(xì)胞穿上“外套”遮蔽抗原
如何把常見的RhD陽性血“偽裝成”稀有的RhD陰性血？科研人員想出的辦法是——給血細(xì)胞披上一件仿生“外套”，將其表面抗原D遮蔽起來，防止輸血后產(chǎn)生抗D抗體。
具體來說，研究者用類似紅細(xì)胞膜磷脂單元的分子，插在細(xì)胞膜表面形成“支架”，分子一端連接酶分子，使其催化水凝膠單體發(fā)生交聯(lián)，在RhD抗原的表面形成一層納米級(jí)的三維水凝膠，相當(dāng)于細(xì)胞膜外面又罩了一個(gè)“外套”。
“外套”的“布料”尤為重要，這也是科研人員近5年來的研究重點(diǎn)。王本介紹，“布料”仿造紅細(xì)胞膜原本的成分，安全性較好。
紅細(xì)胞只有在具有一定的柔韌性，即變形能力的前提下，才能在血管中自由穿梭。“外套”僅有200納米厚，它們鑲嵌在紅細(xì)胞膜上，遮蔽抗體的同時(shí)，不影響細(xì)胞的柔韌性。
遮蔽抗原D后，RhD陽性紅細(xì)胞就能“偽裝成”RhD陰性紅細(xì)胞，穿了“外套”的紅細(xì)胞無需RhD血型匹配即可進(jìn)行應(yīng)急輸血，變成“通用熊貓血”。
為了驗(yàn)證“外套”的安全性與有效性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)使用兩組小鼠，第一組抽取一只正常小鼠的血液紅細(xì)胞打給另一只小鼠，第二組將穿了“外套”的紅細(xì)胞打給另外一只小鼠，實(shí)驗(yàn)證明，工程改造的紅細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的存留時(shí)間和未做處理的小鼠紅細(xì)胞相當(dāng)?！斑@說明，工程改造的紅細(xì)胞在體內(nèi)的活力和穩(wěn)定性不錯(cuò)?！?/p>
第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)RhD抗原遮蔽效果。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員分別用人的RhD陽性紅細(xì)胞、改造過的人的陽性紅細(xì)胞輸入新西蘭大白兔體內(nèi)，前者會(huì)讓兔體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)RhD抗原的抗體，但是穿著“外套”的人RhD陽性紅細(xì)胞輸注不會(huì)讓兔體內(nèi)產(chǎn)生RhD抗體。
“外套”是否易脫落？會(huì)否在體內(nèi)長期留存？
王本介紹，輸血后4周內(nèi)，兔子體內(nèi)沒有抗體產(chǎn)生，這也證明“外套”沒有脫落，遮蔽效果仍然存在?！叭梭w血細(xì)胞一直在產(chǎn)生過程中，輸入的血液幫受血者撐過應(yīng)急期后，紅細(xì)胞衰老，‘外套’和‘支架’會(huì)隨著紅細(xì)胞在脾臟被代謝清除掉?！?/p>
他說，未來研究人員將進(jìn)一步使用猴子等靈長類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，再進(jìn)一步做臨床安全性試驗(yàn)、臨床測試等，并進(jìn)行倫理批準(zhǔn)?！皶r(shí)間會(huì)比較漫長，后續(xù)也可能有未知的困難，希望能往前推進(jìn)?！?/p>
有望將富余血型轉(zhuǎn)換成短缺血型 供臨床使用
“萬能血”有哪些應(yīng)用前景？廖昭平說，這項(xiàng)技術(shù)的最終目的是遮蔽血型抗原，這樣即使機(jī)體內(nèi)存在抗體，也不會(huì)發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，未來有三種應(yīng)用前景。
第一，緩解臨床“熊貓血”供需矛盾。
第二，臨床上進(jìn)行異體同型輸血時(shí)，存在受血者和獻(xiàn)血員血液不完全匹配的情況。例如，自身免疫性溶血貧血患者由于患者體內(nèi)存在大量抗體，輸入的紅細(xì)胞會(huì)被馬上破壞掉，此時(shí)輸血弊大于利。這一技術(shù)能遮蔽血型抗原，有望在短時(shí)間內(nèi)制造更為匹配的血液，適合所有血型。
第三，血庫有時(shí)會(huì)出現(xiàn)某種血型特別短缺的情況，“比如A型較充足，O型短缺，這一技術(shù)也可考慮把富余的血型轉(zhuǎn)換成短缺的血型，供應(yīng)臨床使用。”
此前，學(xué)界有不少關(guān)于血型轉(zhuǎn)換的研究。
2019年，Nature Communications上一項(xiàng)研究提出，用RhD基因敲除手段構(gòu)建RhD陰性人紅細(xì)胞，初步在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了將RhD陽性紅細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮缘目赡苄裕贿^未見到體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。
同年，Nature Microbiology雜志發(fā)表了加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)Stephen Withers的研究，用兩種腸道細(xì)菌產(chǎn)出的酶，通過酶切的方法將A型血轉(zhuǎn)變成O型血。
王本說，上述都是在血型轉(zhuǎn)換方面做出的積極探索，但是酶切這一方法或許不適合RhD陽性到陰性的轉(zhuǎn)換?！耙?yàn)镽hD抗原鑲嵌在紅細(xì)胞膜內(nèi)部，如果用酶切的方式切割，紅細(xì)胞膜也會(huì)遭到破壞?！?/p>
新京報(bào)記者 張璐
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