撰文| 徐穎
蝙蝠，小而強(qiáng)大的死神。它體內(nèi)的病毒是如何向人類發(fā)出死亡威脅的？
前 言
《孫子·謀攻篇》有言，“知己知彼，百戰(zhàn)不殆”。自從新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情暴發(fā)以來，許多醫(yī)護(hù)人員與科研人員針對病毒的溯源、入侵機(jī)制以及治療與檢測等展開了深入研究。2020年1月23日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)在bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)上發(fā)表論文，率先揭示蝙蝠可能是新型冠狀病毒的自然宿主。隨后，美國加州大學(xué)伯克利分校的研究團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上發(fā)表研究論文，分析了蝙蝠免疫系統(tǒng)的獨(dú)特性，揭示了其與致命性病毒共存的可能機(jī)制。
迥異的生活習(xí)性
蝙蝠是唯一會(huì)飛的哺乳動(dòng)物，具有一系列適應(yīng)飛行的形態(tài)特征。其四肢和尾部之間覆蓋著一層薄而堅(jiān)韌的翼膜，形成獨(dú)特的翼手。蝙蝠正是憑借翼手進(jìn)行飛行，而不像鳥類憑借翅膀。翼膜彈性良好，在飛行時(shí)可以變形，靜止時(shí)又可以回縮和折疊。翼手的靈活性使某些蝙蝠能夠進(jìn)行極速轉(zhuǎn)彎，在不超出自身體長的飛行距離內(nèi)就能實(shí)現(xiàn)90°旋轉(zhuǎn)。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，世界上第一個(gè)蝙蝠化石——食指伊神蝠可追溯到5000萬年以前，那時(shí)它的前肢就已經(jīng)具備了與飛行相適應(yīng)的細(xì)長的骨骼結(jié)構(gòu)。因此，當(dāng)今的蝙蝠“凌駕”于其它哺乳動(dòng)物之上的能力可以說是與生俱來。蝙蝠的后肢在進(jìn)化過程中也可能有所伸長，盡管很多蝙蝠保留了在陸地上行走的能力，但有少部分蝙蝠的后肢旋轉(zhuǎn)了90°甚至180°，因此只能處于懸掛或飛行狀態(tài)。[1]
圖1。 澳大利亞大蝙蝠狐蝠是亨德拉病毒的儲(chǔ)存庫，主要感染馬，偶發(fā)性感染人。|圖片引自EurekAlert，由杜克大學(xué)王林發(fā)教授友情提供
蝙蝠還是自帶回聲定位系統(tǒng)的“高科技大佬”。它們能夠通過喉嚨發(fā)出超聲波，再依據(jù)超聲波的反射來辨別方向以及探測目標(biāo)，從而可以在漆黑的夜空中或昏暗的洞穴里自由飛翔并準(zhǔn)確捕食?；芈暥ㄎ幌到y(tǒng)除了用于躲避障礙物和尋找獵物外，還能用于蝙蝠個(gè)體之間的交流，僅憑人耳是聽不到這些超聲波的。然而，你也許聽到過蝙蝠發(fā)出的一類頻率較低的聲音，那可能是它們在進(jìn)行社交呼叫。社交呼叫會(huì)發(fā)生在遇險(xiǎn)警報(bào)、交配以及母子分離等情況下。很多子代蝙蝠能夠通過社交呼叫、氣味辨識以及空間記憶等策略，在洞穴棲息地里數(shù)以百萬計(jì)的蝙蝠中尋找到自己的母親。[1]
眾所周知，蝙蝠是典型的夜貓子，這可能是由于生活所迫。除了夜鷹以外，夜空中很少有蝙蝠的競爭者。盡管貓頭鷹也是在夜間活動(dòng)的機(jī)會(huì)主義掠食者，但是它們的飛行敏捷度完全無法與蝙蝠媲美，因此也不構(gòu)成終極威脅。蝙蝠所特有的飛行和回聲定位能力使其占據(jù)并最終統(tǒng)治了夜間的空中覓食生境，并成為除嚙齒類以外的第二大類哺乳動(dòng)物。[1]
與病毒共舞
近些年來，蝙蝠仿佛化身“死神”的代名詞，已知很多致命性病毒都源自于它。除了我們所熟知的SARS、MERS等冠狀病毒和埃博拉、馬爾堡病毒等絲狀病毒，蝙蝠身上還可能攜帶狂犬病毒、副黏病毒、呼腸弧病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、肝炎病毒等[1]。如前文所說，這段時(shí)間害得人們“大門不出、二門不邁”的新型冠狀病毒也很可能起源于蝙蝠[2]。
事實(shí)上，約有60%來自動(dòng)物的新型傳染病都是人畜共患病，其中三分之二以上來自于野生動(dòng)物。一項(xiàng)2013年的研究顯示，在蝙蝠身上發(fā)現(xiàn)的137種病毒中，有61種為人畜共患病原[4]。雖然蝙蝠身上隱藏著許多病毒，但它自身通常沒有任何感染跡象或損傷，堪稱超級哺乳動(dòng)物[3]。
為什么蝙蝠可以耐受如此多的致命性病毒，這是巧合嗎？
最近，美國加州大學(xué)伯克利分校的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上發(fā)表論文，對此現(xiàn)象作出了科學(xué)的解釋。該校綜合生物學(xué)系教授Mike Boots介紹道：“很多病毒起源于蝙蝠，這并不是隨機(jī)事件。由于蝙蝠與我們的關(guān)系并不密切，因此它們不可能會(huì)攜帶很多人類病毒。然而，在作為病毒的宿主方面，蝙蝠很可能是一個(gè)極其特別的物種?！边@項(xiàng)研究不但揭示了蝙蝠自身如何抵抗病毒的傷害，還描述了另一個(gè)驚人的過程：蝙蝠的免疫系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)了病毒毒性的不斷增強(qiáng)，對人類健康造成更大威脅。[2]
當(dāng)病原體入侵人體或其他動(dòng)物時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)發(fā)起攻擊，從而抑制病毒的增殖甚至清除病毒，保護(hù)機(jī)體免受侵害。而當(dāng)病毒試圖進(jìn)犯蝙蝠的細(xì)胞時(shí)，蝙蝠的免疫系統(tǒng)能夠提前發(fā)出預(yù)警信號，迅速做出反應(yīng)，將病毒隔離在細(xì)胞之外。有些蝙蝠的免疫系統(tǒng)始終處于蓄勢待發(fā)的狀態(tài)，隨時(shí)準(zhǔn)備抵抗病毒的感染，包括那些已知可將病毒傳播給人類的蝙蝠類群。這一機(jī)制盡管可以最大程度保護(hù)蝙蝠不受高載量病毒的威脅，但也促進(jìn)了病毒復(fù)制速度的提高。
所謂哪里有壓迫，哪里就有反抗。為了能夠在宿主的免疫“炮火”到來之前完成“傳宗接代”的任務(wù)，狡猾的病毒加快了在蝙蝠體內(nèi)的繁殖速度。也就是說，在蝙蝠獨(dú)特的“加強(qiáng)版”免疫系統(tǒng)的威懾下，病毒的進(jìn)化速度更快，更有可能產(chǎn)生毒性增強(qiáng)的下一代。然而，很多其他哺乳動(dòng)物并沒有蝙蝠這樣的“神功護(hù)體”。當(dāng)蝙蝠攜帶的病毒通過某種途徑傳播給人類時(shí)，缺乏快速應(yīng)答免疫系統(tǒng)的感染者可能會(huì)被迅速擊敗，此時(shí)若無有效的藥物或抗體，感染者甚至將受到死亡的威脅。[2]
蝙蝠的免疫系統(tǒng)這么強(qiáng)大，能否參照這種機(jī)制，通過一定的方法改造人類的免疫系統(tǒng)，使其愈加完善呢？想法很美好，現(xiàn)實(shí)很殘酷。學(xué)過免疫學(xué)的同志應(yīng)該知道，抗病毒免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥等反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)的時(shí)候，無法區(qū)分?jǐn)澄?，就?huì)對機(jī)體自身造成傷害，也就是所謂的炎癥風(fēng)暴。（簡單的說，炎癥風(fēng)暴就是敵人（病毒）來犯，愣頭青（免疫系統(tǒng)）一出手就是核武器（過度反應(yīng)），滅了敵人不說，也整殘了自己。詳見黃波：有抗體就能清除病毒嗎？；炎癥風(fēng)暴：人體免疫系統(tǒng)，是怎樣反噬自身的？）這項(xiàng)研究的第一作者，加州大學(xué)伯克利分校的博士后Cara Brook介紹說，“假如在人體中嘗試類似的抗病毒策略，將會(huì)引發(fā)大范圍的炎癥反應(yīng)，這會(huì)對人體造成很大的危害。而有些蝙蝠既能產(chǎn)生這種強(qiáng)烈的抗病毒反應(yīng)，又能用抗炎癥反應(yīng)使機(jī)體處于一種平衡的狀態(tài)?！?[2]
逆天的免疫系統(tǒng)
為何蝙蝠能夠擁有獨(dú)特的抗炎癥反應(yīng)呢？這又要從其自身的特殊性來說了。蝙蝠在飛行中的新陳代謝率是同等體型的嚙齒類動(dòng)物在奔跑時(shí)的兩倍。通常情況下，劇烈的運(yùn)動(dòng)和過高的代謝率會(huì)使活性分子（主要是自由基）在體內(nèi)累積，從而引起較強(qiáng)的組織損傷。但是，蝙蝠進(jìn)化出了一種能夠有效地清除這些有害分子的生理機(jī)制，進(jìn)而削弱了高代謝率帶來的傷害。這一機(jī)制不僅保證了蝙蝠可以自由飛翔在天空中，還“順手”幫忙清除了蝙蝠體內(nèi)各種炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的“破壞份子”。另外，與心率和新陳代謝都更緩慢的大型動(dòng)物相比，心率和新陳代謝較快的小型動(dòng)物通常壽命較短，這可能是因?yàn)楦咝玛惔x率會(huì)產(chǎn)生更多更具破壞性的自由基。然而與同體型的其他哺乳動(dòng)物相比，蝙蝠的壽命要長得多，有的蝙蝠甚至可以活40多年，同樣體型的嚙齒動(dòng)物則只能活兩年左右。因此可以推測，這種機(jī)制也能在一定程度上解釋蝙蝠長壽的原因。[2]
這種應(yīng)對炎癥的快速抑制機(jī)制還可抑制與抗病毒免疫反應(yīng)相關(guān)的炎癥。許多蝙蝠的免疫系統(tǒng)都具備一個(gè)關(guān)鍵技能，即一觸即發(fā)地釋放一種叫做干擾素-α的信號分子，通知其他細(xì)胞在病毒入侵前做好戰(zhàn)斗準(zhǔn)備。[2]
隨著對自然界了解程度的愈加深入，人們常常對其感到驚嘆和敬畏。Brook也是如此，她很好奇病毒是如何在其宿主蝙蝠的快速免疫反應(yīng)之下進(jìn)化的。為此，她選取了兩種蝙蝠（實(shí)驗(yàn)組）和一種猴子（對照組）的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。其中一種蝙蝠是作為馬爾堡病毒天然宿主的埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）， 在它轉(zhuǎn)錄干擾素-α基因之前需要對其進(jìn)行直接的病毒攻擊，才能夠使機(jī)體充滿干擾素。作為亨德拉（Hendra）病毒儲(chǔ)藏庫的澳大利亞大蝙蝠狐蝠（Pteropus alecto）的免疫反應(yīng)速度更快，它體內(nèi)存在已經(jīng)轉(zhuǎn)錄的干擾素-α的RNA，可隨時(shí)合成蛋白質(zhì)來對抗病毒的感染。而在對照組中，非洲綠猴（Vero）的細(xì)胞系完全不產(chǎn)生干擾素[2]。
當(dāng)研究人員用埃博拉病毒和馬爾堡病毒的假病毒進(jìn)行感染實(shí)驗(yàn)時(shí)，結(jié)果令人驚訝——這些細(xì)胞系出現(xiàn)了截然不同的反應(yīng)。作為對照組的綠猴細(xì)胞系很快被病毒擊垮并殺死；作為實(shí)驗(yàn)組的埃及果蝠細(xì)胞系中的部分細(xì)胞在干擾素的提前預(yù)警下，能夠成功地將自己與病毒隔離開來；在澳大利亞大蝙蝠狐蝠細(xì)胞系中，免疫反應(yīng)更為強(qiáng)烈，病毒的感染速度遠(yuǎn)低于發(fā)生在埃及果蝠細(xì)胞系中的。此外，這些蝙蝠的干擾素應(yīng)答似乎使感染持續(xù)更長的時(shí)間[2]。
Brook用了一個(gè)形象的比喻來解釋這一現(xiàn)象，如果把單層細(xì)胞上的病毒想象成森林里燃燒的火焰，那么其中的一些區(qū)域（即細(xì)胞）有應(yīng)急毯，能夠避開火焰的灼燒而不受傷害。但到大火結(jié)束之時(shí)，森林中仍然有悶燒的余燼，也就是說仍然有一些病毒感染的細(xì)胞存活下來。其他未受傷害的細(xì)胞群體能夠進(jìn)行繁殖，為病毒提供新的攻擊目標(biāo)。因此，病毒可以在蝙蝠體內(nèi)定居下來，并在蝙蝠的整個(gè)生命周期中形成潛伏性感染[2]。
Brook認(rèn)為，“這表明擁有一個(gè)真正強(qiáng)大的干擾素系統(tǒng)將有助于病毒在宿主體內(nèi)存活。當(dāng)免疫反應(yīng)更強(qiáng)時(shí)，宿主細(xì)胞將免受感染，所以病毒能夠在不損傷宿主的前提下提高其復(fù)制速度。但當(dāng)病毒擴(kuò)散到人類身上時(shí)，由于人類缺乏這種抗病毒機(jī)制，感染者可能會(huì)經(jīng)歷很多病理過程?！?[2]
病毒如何由蝙蝠傳播到人？
所幸，并不是蝙蝠攜帶的所有病毒都有機(jī)會(huì)感染人類。傳染病必須具備三個(gè)基本條件：傳染源、傳播途徑和易感動(dòng)物。在病毒從蝙蝠傳到人的過程中，攜帶病毒的蝙蝠就是傳染源。其次對于傳播途徑來說，通常有直接接觸傳播或間接接觸傳播兩種方式。譬如，吸血蝙蝠叮咬了某種動(dòng)物，導(dǎo)致動(dòng)物被感染，這叫直接接觸傳播；若是被叮咬的動(dòng)物充當(dāng)了媒介物，又將病毒傳給了人類，那么這叫間接接觸傳播。另外，一些蝙蝠主要以水果為食，當(dāng)攜帶病毒的蝙蝠吸食了水果的汁液以后，若是人類很快取食了這個(gè)水果而被病毒感染，這也叫做間接接觸傳播。病毒傳播的第三個(gè)要素是易感人群，對于某種病原體缺乏免疫力而容易感染的人都稱為易感人群。病原體的種類和毒力以及人體的內(nèi)在因素，如免疫力和受體的表達(dá)水平等，都影響人體的易感性[5]。
圖2。 傳染病三要素|圖片來源于網(wǎng)絡(luò)
有人可能會(huì)問，蝙蝠源病毒是否會(huì)直接感染人類呢？這是有可能的，但可能性極低。一是因?yàn)椴《救肭秩梭w是一個(gè)特異性的過程，它需要有相應(yīng)的受體才能讓細(xì)胞開啟方便的大門，并非所有蝙蝠都會(huì)攜帶對人類易感的病毒；二是因?yàn)轵鹜ǔＯ矚g幽居在洞穴、樹縫等地方，這種“夜游俠”接觸到人類的幾率很小。但是很多野生動(dòng)物的棲息環(huán)境和蝙蝠的有所重疊，如果動(dòng)物被吸血蝙蝠叮咬，或是接觸了蝙蝠的排泄物，則都可能被感染。我們已經(jīng)知道，許多蝙蝠源病毒都是以某種動(dòng)物為中間媒介進(jìn)而傳染給人類的，這些動(dòng)物又被稱為中間宿主，譬如SARS通過果子貍傳染給人類，MERS通過駱駝傳染給人類，埃博拉病毒通過大猩猩和黑猩猩傳染給人類，尼帕病毒（Nipah）通過豬傳染給人類，亨德拉病毒通過馬傳染給人類，馬爾堡病毒通過非洲綠猴傳染給人類……盡管多了一道中間程序，這些病毒在最終入侵人體之時(shí)仍然具有極高的毒性和致命性[2]。
圖3。 MERS病毒由蝙蝠傳播到人的各種途徑|圖片來源于網(wǎng)絡(luò)
蝙蝠能否殺之而后快？
既然蝙蝠身上攜帶如此之多的病毒，還有些蝙蝠能夠吸血，那么是否可以撲殺世界上的所有蝙蝠呢？答案顯然是否定的。
首先，蝙蝠的種類繁多，是除嚙齒類動(dòng)物以外的第二大類哺乳動(dòng)物，約占所有哺乳動(dòng)物數(shù)量的1/5。它的分布范圍也很廣，除了極地和大洋中的一些島嶼外，幾乎世界各地都有蝙蝠，完全撲殺是不現(xiàn)實(shí)的。其次，當(dāng)然也是最重要的一點(diǎn)，蝙蝠是生態(tài)鏈中的很重要的一環(huán)。大部分蝙蝠以昆蟲為食，尤其是害蟲。有些蝙蝠以水果、花朵、花粉和花蜜等為食，可以幫助傳粉。有些花朵甚至進(jìn)化出 “花蜜向?qū)А?，這種花蜜可以反射蝙蝠的超聲波，從而吸引蝙蝠更好地為其傳粉[1]。因此，蝙蝠可謂是農(nóng)業(yè)的好幫手，我們不能將其無情地?fù)錃ⅰ?/p>
![圖4。 不同種屬蝙蝠的分布范圍，顏色越深表示分布越多（Bat Flies and Their Microparasites： Current Knowledge and Distribution）[6]](https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/752/w550h202/20200326/9342-irkazzv2249526.jpg)
圖4。 不同種屬蝙蝠的分布范圍，顏色越深表示分布越多（Bat Flies and Their Microparasites： Current Knowledge and Distribution）[6]
預(yù)防人畜共患病的啟示
如何更好地防控蝙蝠源病毒呢？Brook認(rèn)為，了解感染的發(fā)展軌跡對預(yù)測感染的出現(xiàn)、擴(kuò)散以及傳播具有非常重要的作用。因此，該研究團(tuán)隊(duì)正在嘗試設(shè)計(jì)一個(gè)更完善的蝙蝠疾病進(jìn)化模型，以便更好地了解蝙蝠源病毒向人類和其他動(dòng)物傳播的過程[2]。另外，建立蝙蝠的研究網(wǎng)絡(luò)和病毒的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)也常有必要。
科學(xué)家肩負(fù)起了責(zé)任和使命，我們普通人又該做些什么呢？
從源頭來看，蝙蝠攜帶的病毒引發(fā)人畜共患病的原因有很多，除了肆意捕捉和食用野生動(dòng)物外，最主要的還有人類對蝙蝠領(lǐng)地的入侵和破壞。森林砍伐使得動(dòng)物的自然棲息地減少，蝙蝠和其他動(dòng)物喪失了賴以生存的安樂窩，不得不遷徙到更廣的范圍去。生存環(huán)境的改變也迫使蝙蝠的覓食和行為方式發(fā)生變化，更可能逐漸接近或進(jìn)入人類生活圈，與人類的活動(dòng)范圍出現(xiàn)部分重疊，病毒通過直接或間接的方式感染人的幾率就會(huì)變大[3]。同時(shí)，當(dāng)一些人畜共患病原感染蝙蝠，也可能在蝙蝠免疫系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)下快速進(jìn)化，產(chǎn)生極其嚴(yán)重的后果。另外Brook等人也指出，破壞蝙蝠的棲息地會(huì)給它們帶來壓力，促使更多的病毒釋放到唾液、尿液和糞便中，從而更易于感染其他動(dòng)物。因此，保護(hù)生態(tài)環(huán)境，在人類與病毒的抗?fàn)幹幸材芷鸬街匾饔肹2]。
蝙蝠源病毒因?yàn)槠渲滤佬愿?，引發(fā)了人們的廣泛關(guān)注。事實(shí)上，其他動(dòng)物源性傳染病也一樣不容忽視。在與傳染病的持久戰(zhàn)中，建立良好的防控體系只是其中的一個(gè)方面，同樣重要的是讓更多的人建立起對野生動(dòng)物的科學(xué)認(rèn)識，拒絕殘忍獵殺，不任意破壞棲息地。所謂命運(yùn)共同體，遠(yuǎn)不止是人類命運(yùn)共同體，人與自然和平共處才是可持續(xù)發(fā)展之道。
