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兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家Linus Pauling，可是一個(gè)不折不扣的維C吹。在他看來(lái)，感冒、癌癥和心臟病，都可以用維生素C來(lái)治療和預(yù)防。他自己更是身體力行，從1966年開(kāi)始每天服用3g維C，到后來(lái)更是達(dá)到了每天18g。
要說(shuō)效果嘛，似乎還不錯(cuò)，畢竟Pauling本人活到了93歲，可以說(shuō)十分長(zhǎng)壽了。但他的這個(gè)吃維C的理論，醫(yī)學(xué)界普遍不認(rèn)可，大多認(rèn)為這樣超量的補(bǔ)充維生素C，不但無(wú)益，還可能有害。
然而近日，愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的Rebecca Luchtel和 Niraj Shenoy等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中腹腔注射高劑量的維生素C可以影響腫瘤和免疫細(xì)胞的表觀遺傳，增強(qiáng)抗腫瘤免疫和免疫治療效果。
意大利都靈大學(xué)的Alessandro Magrì、Giovanni Germano和Alberto Bardelli等也發(fā)現(xiàn)，高劑量的維生素C可以延緩小鼠模型中乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和胰腺癌的生長(zhǎng)。
這還真是頗有一種謠言成真的魔幻感。兩項(xiàng)研究分別發(fā)表在PNAS和STM上[1，2]。
Pauling認(rèn)為，Vc可以預(yù)防和治療感冒
拿維生素C治癌癥這事，Pauling當(dāng)然干過(guò)。他和英國(guó)腫瘤外科醫(yī)生合作的一項(xiàng)研究中，維生素C讓晚期癌癥患者的存活率提高了4倍[3]，還出了一本暢銷(xiāo)書(shū)Cancer and Vitamin C。
不過(guò)很快就有人指出，Pauling的這項(xiàng)研究中，維C治療組的患者，病情本來(lái)就較輕，兩組沒(méi)有可比性[4]。梅奧診所隨后的研究，也證明大劑量補(bǔ)充維生素C（每天10g）對(duì)腫瘤晚期患者沒(méi)什么用[5]。
Pauling所著Cancer and Vitamin C
但是，那個(gè)年代畢竟還沒(méi)有免疫治療。維生素C又會(huì)免疫治療碰撞出怎樣的火花？
這個(gè)想法還真不是空穴來(lái)風(fēng)。為了改變PD-1療法對(duì)非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤療效不佳的現(xiàn)狀，有人嘗試把DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和PD-1抗體聯(lián)用[6]。
抑制腫瘤DNA的甲基化，可以增加腫瘤里內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（就是人類(lèi)基因組中自帶的逆轉(zhuǎn)錄病毒）和癌睪抗原的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤的抗原性，讓被PD-1抗體解綁的免疫細(xì)胞更好的殺傷癌細(xì)胞[7]。而維生素C，恰恰可以激活TET酶，減少DNA甲基化，增加羥甲基化[8，9]。
甲基化和羥甲基化，都是表觀遺傳修飾
在體外試驗(yàn)中，愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，維生素C顯著改變了淋巴瘤細(xì)胞的胞嘧啶甲基化模式，增加了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)，增加了腫瘤細(xì)胞的抗原性，讓其更容易被免疫細(xì)胞殺死。用維生素C預(yù)處理過(guò)的淋巴瘤細(xì)胞，在10倍數(shù)量的效應(yīng)T細(xì)胞作用下，被殺死的比例增加了21%。
同時(shí)，維生素C還可以增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能[10]。對(duì)于抗癌主力CD8+T細(xì)胞，研究也顯示，維C的處理可以改變CD8+T細(xì)胞的表觀遺傳，讓CD8+T細(xì)胞的對(duì)淋巴瘤的殺傷力增強(qiáng)了2.8倍。
維生素C（ascorbic acid，AA）讓T細(xì)胞的殺傷力增強(qiáng)了2.8倍
這樣看來(lái)，維生素C一邊增加腫瘤的抗原性，一邊增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，要是再加上PD-1抗體，會(huì)不會(huì)有更好的效果？
研究人員往小鼠體內(nèi)接種了淋巴瘤。等腫瘤長(zhǎng)成后，按2×2設(shè)計(jì)給小鼠分別注射了鹽水、PD-1抗體、維生素C、維生素C加上PD-1抗體。其中，維生素C的劑量從40mg/天逐漸增加到80mg/天。
按體重?fù)Q算的話，這相當(dāng)于一個(gè)70kg體重的人每天要打140~280g的維生素C，相當(dāng)于幾百公斤橙子的維C含量，比Pauling瘋狂多了，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了梅奧診所的試驗(yàn)中用的每天10g。
140g維生素C的話，差不多要吃小半噸的橙子
這樣大劑量的維生素C作用下，無(wú)論是否使用了PD-1抗體，維生素C都讓小鼠腫瘤里浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞明顯增多。而且，維生素C聯(lián)合PD-1抗體組中，腫瘤里的細(xì)胞毒性分子顆粒酶B水平，顯著高于另外三組。此外，聯(lián)合治療還增加了腫瘤里NK細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等的功能。
維生素C（AA）和PD-1抗體聯(lián)合治療，顯著增加了腫瘤里CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性
種種因素的作用下，聯(lián)合治療組的腫瘤質(zhì)量顯著小于另外三組，比鹽水組小了70%以上，相比單獨(dú)使用維C或PD-1抗體也分別小了60%和53%左右。而且，聯(lián)合治療的效果，比按兩組單藥治療的效果所預(yù)期的還要好。
PD-1抗體和大劑量維生素C之間存在協(xié)同作用！
維生素C聯(lián)合PD-1抗體顯著減小了腫瘤
而在都靈大學(xué)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，每天腹腔注射4g/kg的維生素C，在免疫功能正常的小鼠中顯著延緩了乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和胰腺癌的生長(zhǎng)，而在免疫缺陷小鼠中沒(méi)有作用。他們也同樣發(fā)現(xiàn)了維生素C可以跟免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。
這還真是大力出奇跡。或許梅奧診所的研究中沒(méi)做出差異的原因，除了當(dāng)時(shí)沒(méi)有免疫治療，還有膽子不夠大，維生素C劑量不夠多吧。如果Pauling看到這個(gè)結(jié)果，恐怕能笑活過(guò)來(lái)。
但需要注意的是，目前這還只是個(gè)小鼠試驗(yàn)結(jié)果，不能指導(dǎo)臨床。具體的腫瘤治療還是要遵醫(yī)囑。
