來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
“腦子越來越不好使”，是衰老最讓人害怕和無奈的特征之一。讓大腦保持年輕，是無數(shù)人的心愿，也是很多科研人員的探索目標(biāo)。
最近，美國加州大學(xué)伯克利分校（UCBerkeley）和以色列本·古里安大學(xué)（Ben-Gurion University）的科學(xué)家合作，同時發(fā)表了兩篇論文，提出衰老影響認知能力的一個關(guān)鍵角色：血腦屏障。在動物實驗中，研究者修復(fù)血腦屏障“滲漏”引起的問題后，成功改善了小鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力。鑒于血腦屏障在衰老過程中有著過去未知的重要性，最新一期《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine以封面故事的形式介紹了這組工作。
圖片來源：AAAS；作者：GUNILLA ELAM
血腦屏障，顧名思義，是血流和腦組織之間的一道屏障，作用是調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)和腦的交流。我們知道，大腦是個耗能很大的器官，因此腦中鋪設(shè)著許多血管，以便提供充足的氧氣和能量。但血流中還有一些物質(zhì)是腦細胞并不需要、甚至竭力避開的，比如一些致炎因子。由血管內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞緊密組成的血腦屏障，就起著重要的過濾作用。
Alon Friedman教授和同事們開發(fā)了一種特殊的磁共振成像（MRI）技術(shù)檢測血腦屏障。他們發(fā)現(xiàn)，70歲以上的人群中，近60%的人這套大腦過濾系統(tǒng)有“滲漏”問題。而且，有嚴重認知功能障礙的人，例如阿爾茨海默病患者，血腦屏障滲漏更為嚴重。
防塵口罩破了，本該擋住的污染物顆粒會被吸入體內(nèi)；類似的，當(dāng)大腦的過濾系統(tǒng)出現(xiàn)滲漏，血液中可能導(dǎo)致炎癥和細胞死亡的化學(xué)物質(zhì)會進入腦組織。
以白蛋白（albumin）為例，這種蛋白質(zhì)通常溶解在血清中，被血腦屏障所阻攔。而在大腦發(fā)生創(chuàng)傷后，白蛋白會滲入腦中，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，從而造成神經(jīng)回路的異常興奮。這也是腦外傷患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作的一個原因。
而在此次研究中，Daniela Kaufer教授與同事們分析了人腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。衰老的腦組織中，白蛋白的含量也有所增多，加強神經(jīng)炎癥。
![▲MRI結(jié)果顯示，人和小鼠的血腦屏障都會隨著衰老而出現(xiàn)滲漏（圖片來源：參考資料[3]）](https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/23/w550h273/20191207/c8c4-ikhvemy8758492.jpg)
▲MRI結(jié)果顯示，人和小鼠的血腦屏障都會隨著衰老而出現(xiàn)滲漏（圖片來源：參考資料[3]）
Kaufer教授猜測，血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此，他們在小鼠上檢驗了這一想法。
他們模擬血腦屏障滲漏，把白蛋白注入年輕小鼠的腦中。短短一周時間，年輕的大腦“變老”了?！拔覀儚幕虮磉_、炎癥反應(yīng)、對誘發(fā)性癲癇的恢復(fù)能力、癲癇后的死亡率、迷宮中的表現(xiàn)等，再現(xiàn)了大腦的衰老過程?！盞aufer教授介紹，“并且，這些都和我們注入蛋白的特定位置有關(guān)。”
而相反操作的一組實驗，其結(jié)果更是令人眼前一亮。
分子水平的研究結(jié)果顯示，老年小鼠的大腦中，白蛋白會在星形膠質(zhì)細胞中激活TGF-β信號，進而引起認知障礙。研究團隊中的藥物化學(xué)家Barry Hart教授合成了一種小分子藥物，可以特異性地在星形膠質(zhì)細胞中阻斷TGF-β受體，降低信號活動水平。于是，研究人員給老年小鼠服用了這種藥物。
老年小鼠的大腦出現(xiàn)了喜人的變化：基因表達與年輕大腦更相似，炎癥減輕，腦電活動的節(jié)律更穩(wěn)定，發(fā)生癲癇的頻率減少。此外，老年小鼠服藥后，在迷宮里找路的空間認知能力也顯著恢復(fù)，和年齡只有它們一半的年輕小鼠不相上下！
“消除‘炎性霧霾’后，衰老的大腦在幾天之內(nèi)就像年輕的大腦一樣?！毖芯孔髡呖偨Y(jié)說， “就大腦的可塑性而言，這真的是一個非常令人樂觀的發(fā)現(xiàn)。我們能逆轉(zhuǎn)大腦衰老！”
![▲MRI結(jié)果（左）顯示血腦屏障滲漏嚴重的患者，相應(yīng)地其腦電圖結(jié)果（右）表明，AD患者典型的陣發(fā)性慢波腦電活動也出現(xiàn)得更頻繁（圖片來源：參考資料[2]）](https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/770/w550h220/20191207/10b7-ikhvemy8758679.jpg)
▲MRI結(jié)果（左）顯示血腦屏障滲漏嚴重的患者，相應(yīng)地其腦電圖結(jié)果（右）表明，AD患者典型的陣發(fā)性慢波腦電活動也出現(xiàn)得更頻繁（圖片來源：參考資料[2]）
在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究人員提出，結(jié)合MRI和腦電圖，可以幫助醫(yī)生監(jiān)測患者的血腦屏障，然后利用藥物進行干預(yù)。
“我們現(xiàn)在有了兩個生物標(biāo)記物可以確切指出血腦屏障哪里滲漏，因此醫(yī)生可以找出需要治療的患者，并確定給藥多長時間?！盞aufer教授說，“你可以追蹤患者的情況，等到血腦屏障愈合，就可以停藥?！?/p>
▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是這兩項研究的共同通訊作者，他們已合作了二十多年，致力于確定血腦屏障在腦部疾病中的作用（圖片來源：UC Berkeley官網(wǎng)）
目前，Kaufer教授、Friedman教授和Hart教授開辦了一家公司，開發(fā)可用于臨床的藥物修復(fù)血腦屏障滲漏。他們希望，這不僅可以幫助中風(fēng)、腦震蕩或腦外傷的患者減輕腦部炎癥，最終還能幫到血腦屏障滲漏的AD患者或其他癡呆癥患者。
