來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日上線了來自顏寧教授團(tuán)隊(duì)的一篇論文。這項(xiàng)研究以“加快評(píng)審文章”（Accelerated Article Preview）形式發(fā)布，是顏寧團(tuán)隊(duì)多年來解構(gòu)電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium，Cav）的又一力作。
Cav介導(dǎo)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，參與多種重要的生理過程，包括基因表達(dá)、分泌、細(xì)胞死亡等。Cav功能異?；蛭蓙y，可導(dǎo)致神經(jīng)、心血管等多種系統(tǒng)的疾病。正因?yàn)槿绱耍珻av成為了重要的藥物研究靶標(biāo)。對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能特征的全面了解，可以為研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)新藥提供指導(dǎo)。
多年來，顏寧教授的研究組在解構(gòu)Cav通道的征程上多次取得關(guān)鍵突破。哺乳動(dòng)物細(xì)胞上已鑒定出的Cav有10種亞型，可分為Cav1、Cav2和Cav3三個(gè)亞家族。其中對(duì)Cav1.1亞基結(jié)構(gòu)的分析早在數(shù)年前接連發(fā)表于《科學(xué)》和《自然》；Cav1.1結(jié)合不同拮抗劑和激動(dòng)劑的高分辨率結(jié)構(gòu)，則在今年早些時(shí)候發(fā)表于《細(xì)胞》。這些工作均為理解Cav的機(jī)理打下基礎(chǔ)。
▲顏寧教授（圖片來源：普林斯頓大學(xué)研究組官網(wǎng)）
此次報(bào)道的工作中，研究團(tuán)隊(duì)聚焦Cav3.1通道。與高電壓激活的Cav1不同，Cav3.1屬于低電壓激活通道的代表成員，其活化、失活和離子傳導(dǎo)特性有其獨(dú)特的特征。而且，Cav3在序列的一致性和相似性上與其他兩大Cav家族只有20%和45%左右，預(yù)示著在蛋白三維結(jié)構(gòu)上也可能有明顯差別。
研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)，測定了重組表達(dá)的人類Cav3.1蛋白的結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到3.3埃。這一結(jié)果后續(xù)可以為疾病相關(guān)的Cav3突變體提供結(jié)構(gòu)檢查的框架。
![▲人源Cav3.1-Δ8b的結(jié)構(gòu)全貌（圖片來源：參考資料[1]）](https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/715/w256h459/20191126/12d8-iixntzz1108901.jpg)
▲人源Cav3.1-Δ8b的結(jié)構(gòu)全貌（圖片來源：參考資料[1]）
此外，研究團(tuán)隊(duì)使用了一種高度選擇性的Cav3阻滯劑Z944，捕獲了Cav3.1與Z944相結(jié)合時(shí)的復(fù)合體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)3.1埃。
Z944是一種已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)的候選藥物，用于治療癲癇和神經(jīng)痛，然而其特異性結(jié)合位點(diǎn)和亞型選擇性的分子基礎(chǔ)過去并不清楚。此次獲得的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示出，Cav3重復(fù)折疊間的膜內(nèi)開口是特異性的可成藥位點(diǎn)。而結(jié)合配體后的結(jié)構(gòu)變化強(qiáng)調(diào)，先導(dǎo)化合物與目標(biāo)蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物設(shè)計(jì)來說至關(guān)重要。
![▲特異性阻斷劑Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中（圖片來源：參考資料[1]）](https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/705/w550h155/20191126/d8c6-iixntzz1108951.jpg)
▲特異性阻斷劑Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中（圖片來源：參考資料[1]）
展望未來，正如研究者在論文最后指出的，解析Cav結(jié)構(gòu)的一系列研究可以讓我們得以比較不同亞家族之間的特性，“為治療各類Cav通道疾病提供了結(jié)構(gòu)指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)的框架”，有重要指導(dǎo)意義。
