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我從來(lái)沒(méi)想過(guò)，強(qiáng)力致癌基因ALK還會(huì)這樣的形象出現(xiàn)在我的面前。
今天，頂級(jí)期刊《細(xì)胞》雜志刊登了澳大利亞科學(xué)院Josef M。 Penninger團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合瑞士Nestle健康科學(xué)研究所Nele Gheldof和Jorg Hager團(tuán)隊(duì)做出的重要研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，ALK基因中的一個(gè)突變，竟然與健康年輕人體型消瘦，怎么都吃不胖相關(guān)。他們隨后在模式動(dòng)物中做的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)元中表達(dá)的ALK，竟然能通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)控脂肪的分解。敲除ALK基因之后，即使讓小鼠長(zhǎng)期吃高脂飲食，依然長(zhǎng)不胖[1]。
研究人員認(rèn)為，他們的研究表明，癌基因ALK還是個(gè)“瘦身基因”。
▲論文首頁(yè)截圖
如果你留意觀察，在你周?chē)欢ㄓ羞@樣兩類(lèi)人：一類(lèi)無(wú)論怎么少吃多運(yùn)動(dòng)都不見(jiàn)瘦；另一類(lèi)無(wú)論怎么多吃不運(yùn)動(dòng)都長(zhǎng)不胖。這兩類(lèi)人互相嫉妒。
Penninger等注意到，目前已經(jīng)有很多關(guān)于肥胖的研究，也發(fā)現(xiàn)了很多與肥胖有關(guān)的基因位點(diǎn)，不過(guò)只有屈指可數(shù)的幾個(gè)基因被證實(shí)是肥胖易感基因；此外鮮有研究探索體型消瘦的遺傳學(xué)問(wèn)題。
Penninger團(tuán)隊(duì)決定走鮮有人走的那條路，去探索下瘦子為什么總是那么瘦的問(wèn)題。說(shuō)不定能曲線解決胖子們的煩惱。
▲Josef M。 Penninger
Penninger等找到了愛(ài)沙尼亞生物庫(kù)（EGCUT），從中提取了兩類(lèi)年齡在20到44歲之間的人的數(shù)據(jù)：一類(lèi)是瘦子，他們是BMI持續(xù)在處于最低的6%，且沒(méi)有進(jìn)行性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食癥等疾病的人，經(jīng)過(guò)年齡和性別的調(diào)整，這部分人的BMI通常在18以下；第二類(lèi)是對(duì)照組，BMI在30-50百分位數(shù)之間。
最終，瘦子有881人，僅占整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的1.9%左右，這說(shuō)明這類(lèi)人真是不多。對(duì)照組有3173人。
▲研究方式
隨后研究人員就基于上面的數(shù)據(jù)，開(kāi)展GWAS研究。通過(guò)一番比對(duì)分析，最終找到了5個(gè)與體型消瘦有關(guān)的變異位點(diǎn)。有兩個(gè)位于基因之間（ICE1和MED10，F(xiàn)OS和TMED10之間），兩個(gè)位于基因里面（DEPTOR和ALK），另外一個(gè)在一個(gè)未定性的長(zhǎng)非編碼RNA里面。
無(wú)論是誰(shuí)，看到上面的五個(gè)基因位點(diǎn)都會(huì)大吃一驚。因?yàn)榇竺ΧΦ陌┗駻LK竟然赫然在列。
顯然，ALK的出現(xiàn)，也吸引了Penninger團(tuán)隊(duì)的注意。他們迅速分析了ALK這種變異在其他人群中的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了非洲血統(tǒng)的人群比較少見(jiàn)之外，歐洲、亞洲和美洲人群中都算比較常見(jiàn)。
考慮到之前關(guān)于ALK的研究主要涉及到癌癥，科學(xué)家對(duì)ALK是否存在其他生理功能幾乎一無(wú)所知，Penninger團(tuán)隊(duì)察覺(jué)，他們的這個(gè)發(fā)現(xiàn)，或許能讓我們對(duì)ALK有全新的認(rèn)知。
▲五個(gè)突變
為了心里能有個(gè)底，Penninger團(tuán)隊(duì)首先基于RNAi技術(shù)，在能快速生長(zhǎng)和繁殖的果蠅中迅速做了個(gè)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。沉默果蠅的ALK基因之后，果蠅的甘油三酯水平顯著降低，代謝調(diào)節(jié)也出現(xiàn)異常。
隨后，研究人員又在這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，以及其他的數(shù)據(jù)庫(kù)中做了深入的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)上面挖到的5個(gè)基因位點(diǎn)里面，只有兩個(gè)與代謝性狀相關(guān)。讓研究人員感到興奮的是，ALK的變異位點(diǎn)，居然與BMI、血漿甘油三酯水平、血漿低密度脂蛋白膽固醇水平、葡萄糖平衡、血漿脂蛋白水平和糖化血紅蛋白等多個(gè)代謝性狀密切相關(guān)。
如此看來(lái)，ALK這個(gè)基因真的有可能與長(zhǎng)不胖有關(guān)系。小鼠實(shí)驗(yàn)可以安排上了。
▲快看看你的ALK有沒(méi)有這樣的突變
我這里簡(jiǎn)單介紹一下ALK，熟悉的朋友可以跳過(guò)不看。
ALK的中文名叫間變性淋巴瘤激酶，它最早是因?yàn)楹推渌幕虬l(fā)生重排出現(xiàn)過(guò)度激活，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生才被科學(xué)家揪出來(lái)的。
目前科學(xué)家已經(jīng)在包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤和非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤，發(fā)現(xiàn)了20多種ALK重排和突變[2]。ALK重排目前是治療癌癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)，相關(guān)藥物已經(jīng)投入臨床使用。
由于ALK主要在大腦中表達(dá)，因此它也被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮很重要的作用。但遺憾的是，ALK基因被敲除的小鼠，除了出現(xiàn)了微妙的行為變化之外，其他各方面似乎都沒(méi)有觀察到顯著的變化。
只有一個(gè)研究記錄到ALK缺陷型小鼠體重似乎出現(xiàn)下降[4]，但是做這個(gè)研究的科學(xué)家沒(méi)有太關(guān)注這個(gè)現(xiàn)象。這也就給Penninger團(tuán)隊(duì)留下了一個(gè)深入研究ALK生物學(xué)功能的機(jī)會(huì)。
▲該圖片由Deedee86在Pixabay上發(fā)布
于是Penninger和他的同事們構(gòu)建了ALK基因缺陷型模式小鼠。他們發(fā)現(xiàn)這種缺陷型小鼠，在各方面與野生型小鼠相比，確實(shí)沒(méi)有顯著的差異。各方面都正常，說(shuō)明敲除ALK基因?qū)π∈蟮纳砗蜕顒?dòng)沒(méi)有影響，或者影響甚微。
不過(guò)，用正常飲食喂養(yǎng)一段時(shí)間之后，ALK基因缺失小鼠更瘦，脂聯(lián)素（脂肪細(xì)胞分泌的一種胰島素增敏激素）水平增加，血糖平衡也有所改善；不過(guò)小鼠的食物攝入量和活動(dòng)量與野生小鼠相比沒(méi)什么顯著差異。
為了檢驗(yàn)ALK基因缺失小鼠是不是怎么都吃不胖，Penninger團(tuán)隊(duì)給這些小鼠喂了16周的高脂食物，讓它們吃進(jìn)去的熱量超標(biāo)。
讓研究人員感到興奮的是，敲除ALK基因有很強(qiáng)的抗肥胖作用。ALK基因正常的小鼠像吹了氣一樣，而沒(méi)了ALK基因的小鼠，身材保持的非常好。
研究人員還注意到，即使是小鼠只出現(xiàn)一個(gè)ALK等位基因缺失，仍有很好的抗肥胖作用。這就意味著這里面還有個(gè)基因劑量效應(yīng)。不過(guò)這種情況下保護(hù)作用究竟有多少，研究人員沒(méi)有給出具體數(shù)據(jù)。
▲高脂飲食的不同效果
MRI分析顯示，與正常小鼠相比，ALK基因缺失的小鼠瘦肉質(zhì)量正常，只是脂肪大量減少了，而且脂肪細(xì)胞也比較小。不過(guò)缺失小鼠和正常小鼠食物的攝入量沒(méi)有差異，腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收也沒(méi)有差異。
為了解開(kāi)ALK缺失小鼠抗肥胖的原因，Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出（EE）狀況。沒(méi)了ALK基因之后，小鼠每日能量支出顯著升高。
原來(lái)吃進(jìn)去的都產(chǎn)熱了~
▲能量支出比較
ALK又是如何調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)熱的呢？
在本研究中，Penninger團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ALK主要在小腦，特別是下丘腦中樞神經(jīng)中表達(dá)，其他與代謝有關(guān)的組織器官幾乎檢測(cè)不到ALK的表達(dá)。這也與之前的研究類(lèi)似。
深入的研究發(fā)現(xiàn)，消除下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的ALK，會(huì)促進(jìn)交感神經(jīng)產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素（NE）。研究人員也在身體偏瘦的人群中[5]發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素水平升高的現(xiàn)象。
而去甲腎上腺素的功能早就有相關(guān)的研究，它一方面可以誘導(dǎo)脂肪組織中的脂肪分解[6]，另一方面還可以促進(jìn)脂肪組織褐變[7]，變成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研究中也證實(shí)了這兩點(diǎn)。
▲研究過(guò)程匯總一覽
最后來(lái)總結(jié)一下，這個(gè)研究從多個(gè)角度證明了ALK是個(gè)瘦身基因，ALK的失活突變會(huì)讓哺乳動(dòng)物對(duì)肥胖產(chǎn)生抵抗力。這主要是通過(guò)作用于交感神經(jīng)，促進(jìn)脂肪的消耗實(shí)現(xiàn)的。
由于目前靶向ALK的抑制劑已經(jīng)用于治療癌癥，Penninger表示，他們將來(lái)會(huì)研究這些藥物是否有減肥效果[8]。
盡管如此，奇點(diǎn)糕還是強(qiáng)烈不推薦大家去嘗試。這畢竟是個(gè)基礎(chǔ)研究，離臨床應(yīng)用還有很大的距離。退一萬(wàn)步說(shuō)，ALK抑制劑可是抗癌藥呢~
不過(guò)，如果大家已經(jīng)做過(guò)基因檢測(cè)的話，不妨去看看自己的ALK有沒(méi)有攜帶這個(gè)突變，或者其他的失活突變。
