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編輯/吉菁菁新媒體編輯/聶淑芳撰文/趙寧（北京大學(xué)第一醫(yī)院副主任藥師、互聯(lián)網(wǎng)藥師集團(tuán)“藥事網(wǎng)”創(chuàng)始人）
“退燒神藥”安乃近因其頻發(fā)嚴(yán)重副作用，一直以來(lái)備受爭(zhēng)議。近日，國(guó)家藥監(jiān)局宣布安乃近正式退出歷史舞臺(tái)。來(lái)看安乃近誕生百年歷史。
曾幾何時(shí)，這種被裝在塑料袋中的扁扁白色藥片，因?yàn)槠鹦Э?、價(jià)格便宜，成為國(guó)人退熱鎮(zhèn)痛的首選“神藥”。
1952年，它被上海五洲制藥廠研制成功，國(guó)內(nèi)面市后，一度與阿司匹林、過(guò)乙酰氨基酚（即撲熱息痛）齊名。使用近70年后，該藥在近日被“宣判死刑”，國(guó)家藥監(jiān)局接連公布了兩個(gè)重要通告：《關(guān)于注銷(xiāo)安乃近注射液等品種藥品注冊(cè)證書(shū)的通告》（2020年第29號(hào)）和《關(guān)于修訂安乃近相關(guān)品種說(shuō)明書(shū)的通告》（2020年第34號(hào)）。
（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
藥監(jiān)局要求，立刻停用安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小兒安乃近灌腸液、安乃近滴劑、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小兒解熱栓在我國(guó)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用，對(duì)安乃近相關(guān)品種修訂說(shuō)明書(shū)。連續(xù)兩條關(guān)于“安乃近”的重磅公告，一下子讓這個(gè)沉寂多年的“老藥”火了一把。下面，我們一起來(lái)看看安乃近的那些事。
優(yōu)勢(shì)明顯
風(fēng)靡一時(shí)，后被多國(guó)禁用
安乃近是一個(gè)名副其實(shí)的老藥，從最初發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，剛好100年。在這百年時(shí)間里，安乃近也是命途多舛，經(jīng)歷了“人生”的起起落落。早在1920年，德國(guó)HoechstAG公司合成了一種解熱鎮(zhèn)痛藥，也就是現(xiàn)在的安乃近（metamizole sodium）。2年后，德國(guó)將其作為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥上市。
作為吡唑酮類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，具有止痛、抗炎、抗風(fēng)濕的作用，主要用于高熱時(shí)的解熱，也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等，亦可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。自上市以來(lái)，安乃近在世界各國(guó)作為非處方“退燒神藥”而風(fēng)靡一時(shí)，廣泛使用了半個(gè)世紀(jì)。
無(wú)論是與更早上市的阿司匹林還是更晚上市的對(duì)乙酰氨基酚相比，安乃近似乎都有比較明顯的優(yōu)勢(shì)。除了解熱鎮(zhèn)痛作用類(lèi)似之外，安乃近一般不會(huì)引起嚴(yán)重的腎功能損害，也不會(huì)因兒童使用而出現(xiàn)阿司匹林特有的瑞夷綜合征，更不會(huì)像對(duì)乙酰氨基酚那樣過(guò)量服用后會(huì)發(fā)生藥物性肝炎甚至爆發(fā)性肝衰竭。
然而，好景不長(zhǎng)，隨著安乃近的廣泛使用，其嚴(yán)重副作用也不斷表現(xiàn)出來(lái)，這也為各個(gè)國(guó)家陸續(xù)禁用埋下了伏筆。
▲安乃近致皮疹及過(guò)敏性休克的案例有很多（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
最為明顯的不良反應(yīng)表現(xiàn)在血液系統(tǒng)方面，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥，并且發(fā)病迅速，嚴(yán)重者會(huì)危及生命。在上世紀(jì)20年代，氨基比林被發(fā)現(xiàn)可以引起粒細(xì)胞減少，而安乃近由氨基比林與亞硫酸鈉組成，據(jù)此推測(cè)安乃近引起粒細(xì)胞減少發(fā)生率為1/120，即每120個(gè)服用安乃近的人會(huì)有1個(gè)人出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。
到了上世紀(jì)30年代，瑞典已經(jīng)有了與安乃近有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告。在1974年3月，當(dāng)時(shí)數(shù)據(jù)顯示安乃近導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率是1/3000，雖然比之前預(yù)測(cè)的發(fā)生率要低，但瑞典還是撤除了市場(chǎng)上所有含安乃近成分的藥品。緊接著在1977年，同樣是鑒于安乃近潛在性致粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求禁用已上市安乃近的全部劑型。隨后，澳大利亞、日本、伊朗等先后已有30多個(gè)國(guó)家明令禁用或限用安乃近。
雪上加霜的是，除了嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)之外，安乃近還可以引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，如重癥藥疹、過(guò)敏性休克等。
國(guó)情所限，
國(guó)內(nèi)使用將近70年
作為老牌解熱鎮(zhèn)痛藥，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，明星藥物安乃近幾乎就是國(guó)人退燒首選藥。直到1997年，安乃近在我國(guó)的產(chǎn)銷(xiāo)量仍然位居解熱鎮(zhèn)痛藥的前列。也就是在這段時(shí)間，國(guó)外一些發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始陸續(xù)禁用安乃近，但是世界上使用安乃近的國(guó)家還有很多，國(guó)內(nèi)安乃近藥廠也開(kāi)始將該藥物出口，并一舉成為了繼德國(guó)之后的出口大國(guó)，主要出口德國(guó)、丹麥、荷蘭等國(guó)，其中經(jīng)香港轉(zhuǎn)口貿(mào)易的數(shù)量也很大，而我國(guó)也快速崛起了多家生產(chǎn)安乃近的制藥廠。
其實(shí)，在國(guó)外一些發(fā)達(dá)國(guó)家宣布禁用安乃近時(shí)，我國(guó)衛(wèi)生部已經(jīng)開(kāi)始重視安乃近的不良反應(yīng)。在1982年，我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布了《關(guān)于公布淘汰127種藥品的通知》，將復(fù)方安乃近片列為淘汰藥品，但對(duì)于安乃近的片劑、滴劑及注射劑則沒(méi)有進(jìn)行限制。
作為一個(gè)大眾熟知的退燒藥，即使是90后出生的人群，也不會(huì)對(duì)它陌生。以筆者為例，小時(shí)候發(fā)燒了一般都是在村衛(wèi)生室就診，醫(yī)生給開(kāi)的退燒藥都是安乃近，這一現(xiàn)象在廣大的農(nóng)村地區(qū)尤為明顯。即使是在醫(yī)藥工業(yè)強(qiáng)大的今天，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，仍然能夠見(jiàn)到大瓶裝的安乃近片。
禁用的背后，
是高發(fā)的不良反應(yīng)
從1982年淘汰復(fù)方安乃近片至今，將近40年的時(shí)間里，國(guó)家權(quán)威部門(mén)始終沒(méi)有對(duì)安乃近再采取進(jìn)一步的限制動(dòng)作，但并不就意味著安乃近不會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。
恰恰相反的是，隨著國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的不斷完善，安乃近的不良反應(yīng)越發(fā)表現(xiàn)明顯。
早在1986年，陳幕廉等研究者已經(jīng)報(bào)告了1例安乃近引起鐵粒幼細(xì)胞性貧血的不良反應(yīng)報(bào)告。1987年，張?zhí)禅P報(bào)道了1例安乃近所致急性再生障礙性貧血；宋福蓮報(bào)道了2例孕婦服用安乃近片后導(dǎo)致腹中胎兒死亡的病例。1994年，謝汝定報(bào)道了1例口服安乃近致昏迷以及肢端壞死。這樣的個(gè)案報(bào)道還有很多，筆者就不一一贅述。
除了個(gè)案報(bào)道，在2008年國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息通報(bào)》（第2期）中，共收集到有關(guān)安乃近的不良反應(yīng)92例。其中，過(guò)敏性休克11例，7例死亡；血液系統(tǒng)反應(yīng)16例，1例死亡；皮膚及其附屬器反應(yīng)31例，4例死亡；泌尿系統(tǒng)反應(yīng)17例，5例死亡；消化系統(tǒng)反應(yīng)9例，1例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等嚴(yán)重反應(yīng)8例，1例死亡。
因此，在大多數(shù)醫(yī)生以及藥師眼里，對(duì)安乃近早已“聞之色變”，除了基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍在使用之外，城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)已基本棄用。
可替代藥物眾多，
已完成歷史使命
隨著民族醫(yī)藥工業(yè)的強(qiáng)大，目前市場(chǎng)上解熱鎮(zhèn)痛藥種類(lèi)眾多，劑型齊全，可以充分滿(mǎn)足各個(gè)年齡階層的患者使用。
如果需要退燒或者止痛，可以選擇對(duì)乙酰氨基酚或者布洛芬，這兩種藥物也是目前市場(chǎng)上主流的退熱藥物。
雖然對(duì)乙酰氨基酚可能會(huì)引起嚴(yán)重藥物性肝炎，但成人在每日2g以?xún)?nèi)的常規(guī)劑量下使用則基本上不會(huì)發(fā)生，兒童根據(jù)體重?fù)Q算后的劑量使用同樣比較安全。
布洛芬屬于丙酸衍生物，除了惡心、腹部不適等胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)外，常規(guī)劑量下使用基本上不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
無(wú)獨(dú)有偶，
那些退市的明星藥物
不只是安乃近，在現(xiàn)代藥物治療史上，還有很多藥物因?yàn)閲?yán)重甚至致畸致死而退出市場(chǎng)。在這些藥物里面，尤以“反應(yīng)停事件”影響深遠(yuǎn)。
沙利度胺又稱(chēng)反應(yīng)停，于1956年首先在西德上市，用于治療妊娠反應(yīng)，緩解孕婦緊張反應(yīng)。因其治療孕吐效果好，迅速風(fēng)行于歐洲、亞洲、澳洲、北美洲（不包括美國(guó)）及拉丁美洲的17個(gè)國(guó)家。
1961年10月，三位德國(guó)醫(yī)生在西德婦科學(xué)家會(huì)議上報(bào)告了一些海豹肢畸形患兒的病例，引起了大家的重視。這僅僅只是開(kāi)始，以后其他地方關(guān)于海豹肢畸形患兒的報(bào)告接踵而來(lái)，這些新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒(méi)有臂部和腿部，手和腳直接連在身體上。
▲2017年BBC報(bào)道中，“反應(yīng)停事件”的幸存者Analia Munoz（左二）（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的流行病調(diào)查，證實(shí)海豹肢畸形的發(fā)生與患兒的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥在世界各地共引起畸形1萬(wàn)余人，僅在西德就有6000到8000例。
值得注意的是，盡管“反應(yīng)停事件”的危害如此之大，但是對(duì)進(jìn)口藥品審批嚴(yán)格把關(guān)的美國(guó)、瑞士和東德基本上沒(méi)有受到影響。
除此以外，因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)而退市的藥物，還有氯碘羥喹、二磺二乙基錫、二硝基苯酚及苯丙醇胺等。
近年來(lái)，我國(guó)對(duì)于藥品不良反應(yīng)工作越來(lái)越重視，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作基本上與國(guó)際接軌。隨著監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的不斷積累，以及替代藥物的增多，因不良反應(yīng)被國(guó)內(nèi)或者國(guó)外藥監(jiān)部門(mén)點(diǎn)名的藥物可能會(huì)面臨禁用或者限制使用的風(fēng)險(xiǎn)，比如羅非昔布、多潘立酮、孟魯斯特納等。
