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新冠病毒原子圖世界首次!國內(nèi)完成新冠病毒結(jié)

時間:2020-03-26 10:30來源:網(wǎng)絡(luò)整理 瀏覽:
新冠病毒原子圖垂直醫(yī)藥領(lǐng)域“創(chuàng)意-發(fā)明-轉(zhuǎn)化”的一站式服務(wù)平臺原標(biāo)題:廣譜抑制冠狀病毒結(jié)合宿主ACE2受體的RBD蛋白抑制劑的研發(fā)自從196
世界首次!國內(nèi)完成新冠病毒結(jié)構(gòu)解析!原來新型冠狀病毒長這樣

垂直醫(yī)藥領(lǐng)域“創(chuàng)意-發(fā)明-轉(zhuǎn)化”的一站式服務(wù)平臺

原標(biāo)題:廣譜抑制冠狀病毒結(jié)合宿主ACE2受體的RBD蛋白抑制劑的研發(fā)

自從1965年第一種冠狀病毒(CoV)-HCoV-229E被發(fā)現(xiàn)以來,冠狀病毒已經(jīng)導(dǎo)致了人類致命性肺炎的大爆發(fā)。截止2020年2月,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了七種冠狀病毒(表1)。這七種冠狀病毒都是單鏈正義RNA病毒,屬于冠狀病毒科Nidovirales亞目,分為四個屬(α、β、γ和δ),2019-nCoV新型冠狀病毒屬于β屬。

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表1: 七種冠狀病毒的基本信息

冠狀病毒S蛋白是進入人體細(xì)胞的關(guān)鍵"鑰匙"

冠狀病毒至少含有四種結(jié)構(gòu)蛋白:刺突蛋白S蛋白(spike)、E蛋白(Envelope)、M蛋白(membrane)和N蛋白(nucleocapsid)。冠狀病毒感染人體需要與人體組織表達的受體相結(jié)合才能實現(xiàn),S蛋白在病毒感染時促進宿主附著及病毒與細(xì)胞膜的融合,S蛋白決定宿主范圍。在宿主細(xì)胞感染病毒之后,宿主的蛋白酶對S蛋白進行蛋白水解,受體結(jié)合和蛋白水解協(xié)同作用,誘導(dǎo)大規(guī)模的S構(gòu)象變化,促進CoVs感染進入。其中一個裂解位點位于S1和S2亞單位之間(S1/S2裂解位點),而另一個則位于融合肽的上游(S2裂解位點)。S1第一次酶切以及與宿主受體的結(jié)合促進了病毒S蛋白的S2位點的進一步酶切。S2位點的蛋白水解對于所有CoVs的S蛋白被宿主的蛋白酶酶解后產(chǎn)生兩個功能亞單位,即S1和S2。S1亞單位包括受體結(jié)合區(qū),S2錨定在病毒膜上促進病毒細(xì)胞融合。

ACE2受體蛋白是2019-nCoV病毒的進入人體細(xì)胞的"第一道門鎖"

冠狀病毒入侵宿主的第一步為冠狀病毒的S蛋白與宿主細(xì)胞表面的受體蛋白相互作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2蛋白(ACE2)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵分子,也是包括肺泡上皮細(xì)胞在內(nèi)的多種人體細(xì)胞表面表達的重要分子之一。SARS-CoV,HCoV-NL63和2019-nCoV 三種冠狀病毒的受體已證實為人ACE2蛋白。

· 此次疫情爆發(fā)伊始,復(fù)旦大學(xué)和中科院武漢病毒所研究團隊發(fā)現(xiàn):2019-nCoV病毒S蛋白可以在體外高親和力結(jié)合ACE2受體蛋白。

· 同濟大學(xué)研究團隊研究發(fā)現(xiàn):在人體I型肺泡、II型肺泡、支氣管上皮和血管內(nèi)皮等多種細(xì)胞均有表達ACE2受體的表達,主要集中在肺內(nèi)一小群II型肺泡上皮細(xì)胞(AT2)上,這群對病毒易感的AT2細(xì)胞占所有AT2細(xì)胞數(shù)量的1%左右。這些AT2細(xì)胞不僅表達病毒受體,還高表達其它二十多個與病毒復(fù)制和傳播密切相關(guān)的基因,說明其正是2019-nCoV病毒感染的靶細(xì)胞。

· 西湖大學(xué)研究團隊在預(yù)印版平臺bioRxiv在線發(fā)表了利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了此次新冠病毒的受體——ACE2的全長結(jié)構(gòu)。這是世界上首次解析出ACE2的全長結(jié)構(gòu)。

· 中國科學(xué)院微生物研究所研究團隊解析了高分辨率的RBD-ACE2晶體結(jié)構(gòu)(圖2),并發(fā)布在國家微生物科學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)站上,該結(jié)構(gòu)在原子水平揭示了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的第一步。

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圖2: 高分辨率RBD-ACE2晶體結(jié)構(gòu)

目前,還沒有一款用于治療冠狀病毒感染的特效藥上市。SARS-CoV,HCoV-NL63和2019-nCoV三種冠狀病毒的S蛋白(S1亞基RBD功能域)與ACE2受體蛋白的互相作用界面的氨基酸位點有重合區(qū)域,只要抑制ACE2受體上的相關(guān)氨基酸位點就可能阻止現(xiàn)有3種冠狀病毒對宿主細(xì)胞的入侵。因此,研發(fā)一種可以廣譜抑制3種病毒S蛋白(S1亞基RBD功能域)結(jié)合ACE2受體的藥物抑制劑具有重大的科研和現(xiàn)實意義。

在國內(nèi),紐倫智能科技有限公司以中國科學(xué)院微生物研究所研究團隊解析的高分辨率RBD-ACE2晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),利用自主研發(fā)的Ab atom蛋白藥物輔助設(shè)計云計算平臺對RBD功能域蛋白的結(jié)構(gòu)進行了改造,改造后的RBD功能域蛋白預(yù)計可以更高的親和力結(jié)合ACE2受體蛋白(表3)。高親和力RBD功能域蛋白可以競爭性抑制2019-nCoV病毒RBD功能域蛋白與ACE2受體蛋白的結(jié)合,從而阻止2019-nCoV病毒對人體細(xì)胞的感染。(研究及合作可以后臺可以私信我哦~)

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表3:2019-nCoV RBDwt 蛋白以及5個改造RBD蛋白(m1-m5)與人ACE2的計算結(jié)合能力

擴展閱讀:Ab atom蛋白藥物輔助設(shè)計云計算平臺

紐倫智能Ab atom蛋白藥物輔助設(shè)計云計算平臺是結(jié)合生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的抗體數(shù)字解決方案。利用該平臺從蛋白的結(jié)構(gòu)信息出發(fā),通過Ab atom平臺的四大創(chuàng)新算法模塊(蛋白模型搭建、蛋白分子動力學(xué)優(yōu)化、蛋白-配體對接、親和力評分),可以獲得的蛋白-配體的結(jié)合位點信息、以及親和力和穩(wěn)定性得到優(yōu)化的候選蛋白。目前,Ab atom平臺已經(jīng)優(yōu)化3個抗體蛋白藥物,并通過真實驗得到確認(rèn)。Ab atom蛋白藥物輔助設(shè)計云計算平臺可以輔助快速抗體/蛋白藥物的研發(fā)。

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