近日，“上海科技大學—清華大學抗新冠病毒聯(lián)合攻關團隊”率先在國際上成功解析新冠病毒“RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8復合物”近原子分辨率的三維空間結構，揭示了該病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄復制機器核心“引擎”的結構特征，為開發(fā)新冠肺炎藥物奠定了基礎。近日，相關論文在線發(fā)表于預印本服務器BioRxiv（未經(jīng)同行評議）。
新冠病毒在入侵細胞后，便開始大量復制；而病毒的RdRp在病毒的遺傳物質(zhì)RNA的合成過程中起著至關重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會巧妙地利用其他輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺高效的RNA合成機器，進行自我復制。因此，RNA聚合酶作為這臺復制機器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。
而瑞德西韋恰恰就是一個靶向RNA聚合酶的前藥，但由于缺乏新冠病毒RNA聚合酶的三維結構信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制尚不明確，這是當前針對該靶點開展抗病毒藥物開發(fā)的重要障礙之一。
之前，饒子和等人率先在國際上解析了首個新冠病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑復合物的高分辨率三維晶體結構，并在臨床試驗藥物中發(fā)現(xiàn)了可以有效抑制新冠病毒的抑制劑。在此基礎上，由饒子和等組成的上述聯(lián)合攻關團隊，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復制機器的三維空間結構，整體分辨率達到2.9?魡。分析顯示，新冠病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒的NiRAN特征結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結構因子nsp7/nsp8組成了復制機器。
研究人員還首次在新冠病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個獨特的“β發(fā)卡”結構域，這一結構域的發(fā)現(xiàn)為闡明新冠病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新線索。深入分析發(fā)現(xiàn)新冠病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵氨基酸殘基后，研究人員比對了“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b—索非布韋效應分子”復合物結構，提出了瑞德西韋的效應分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新冠病毒RNA聚合酶的可能作用模式。
這項研究首次精細描繪出了新冠病毒復制機器的內(nèi)部構造，并為瑞德西韋的效應分子如何精確靶向抑制病毒RNA聚合酶進而發(fā)揮藥效活性提出了合理的機制解釋，這為深入研究新冠病毒復制的分子機理奠定了重要的理論基礎，并為開發(fā)抗新冠肺炎特效藥開辟了新途徑。該研究的分子結構坐標數(shù)據(jù)已經(jīng)投遞至蛋白質(zhì)結構數(shù)據(jù)庫（PDB）， 編號為 6M71。
相關論文信息：https://doi.org/10.1101/2020.03.16.993386
（來源：中國科學報）
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